ASPEK FARMASETIKA IBU HAMIL Presentation Information ASPEK FARMASETIKA IBU HAMIL Dra. Iis Wahyuningsih, MSi, Apt CONFIDENTIAL

Presentation Information Perubahan farmakokinetika ibu hamil ◊ Progesteron meningkat –motilin menurun-absorpsi obat meningkat ◊ aliran darah ke plasenta meningkat ◊ curah jantung meningkat ad 30%, volume darah naik ad 50%- Vd meningkat ◊ berat badan meningkat-menaikkan distribusi obat larut lemak ◊ albumin menurun-obat bebas meningkat CONFIDENTIAL

Faktor yg mempengaruhi permeabilitas membran plasenta Ketebalan plasenta Enzim plasenta Kecepatan aliran darah ke plasenta Umur plasenta Ikatan obat dg protein serum Koefisien partisi obat Karakteristik pH Gradien konsentrasi obat pd ibu –plasenta Berat molekul obat Mekanisme transpor : difusi pasif, terfasilitasi, transpor aktif atau kombinasi

Embriogenesis Perkembangan embrio-bayi- kompleks Faktor yg berpengaruh : ∆ genetik (30%) ∆ mutasi genetik (3%) ∆ fisiologi & faktor tak terklasifikasi (69%) ∆ faktor lingkungan

EMBRIOGENESIS Hari/minggu Fase Perkembangan 0-17 hari 18-56 hari Preembrionik Embrionik janin Proliferasi Organogenesis Pematangan fungsi

Patogenesis : obat dpt sbg teratogen pd waktu ttt slm embriogenesis Hari gestasi Diferensiasi & efekteratogenik < 15 Blm ada diferensiasi, hanya proliferasi sel 15-25 Diferensiasi CNS 20-30 Prekursor shetton aksial & mushulaturbeed timbul 24-40 Diferensiasi mata, jantung & kaki

lanjutan Hari gestasi Diferensiasi & efekteratogenik 42 Mulai pembentukan palate 60 Diferensiasi berlanjut, beberapa organ hampir komplit 70 Fusi palate 90 Diferensiasi komplit, terjadi pematangan fungsi

Contoh Pola patogenesis talidomid Hari pemakaian Penyimpangan embriogenesis 21-22 Tdk ada telinga luar, paralisis syaraf kranial 24-27 Maksimal phocomelia(flipper limbs) 28-29 Reduksi berat pd pembentukan kaki 34-36 Hipoplastik thumbsand anorectal sterosis

Pelajaran tragedi talidomid Obat yg tdk berbahaya bg ibu dpt merupakan yg merusak fetus Sukar men-test teratogenesis manusia pd binatang Malformasi yg terjadi memerlukan waktu utk terjadinya teratogen Sukar mendpt teratogen dg sedikit kejadian malformasi Sulit mendapat kejadian retrospektif

Mulai 1962-keharusan melakukan uji teratogen obat terhadap binatang, walaupun binatang bukan model ideal krn : Different genetic make up Proses reproduksi yg berbeda Alur metabolisme yg berbeda Sensivitas yg berbeda Perbedaan kebutuhan tubuh Efek teratogenik tjd bila obat diberikan pada: dosis yg tepat Tahap spesifik dr embriogenesis spesific spesies strain Cara pemberian ttt & binatang yg cukup sensitif

Kategori keamanan obat ibu hamil (FDA) Data klinik dipercaya obat tidak ada resiko B Penelitian pada hewan ada resiko, pada manusia tidak C Ada resiko, tapi bukan malformasi D Resiko pada malformasi janin X Kontraindikasi pada kehamilan

Therapeutic Good Administration Australia (TGA, 2005) mengkategorikan obat menurut beberapa kelompok. Pengakategorian tersebut antara lain adalah sebagai berikut : Kategori A : Obat-obat yang telah konsumsi oleh sejumlah besar wanita hamil dan wanita usia subur tanpa adanya bukti peningkatan frekuensi cacat lahir atau efek membahayakan baik langsung maupun tidak langsung pada janin. Beberapa obat dalam kategori A adalah : • Antasid (Obat Maag) • Digoksin (obat jantung) • Preparat besi oral (dengan atau tanpa asam folat) (Obat anemia defisiensi besi) • Parasetamol (Antinyeri) • Dimenhidrinat, Difenhidramin, Metoklopramid (antimuntah) • Betametason, Kortison Deksametason, Hidrokortison, Metilprednisolon, Prednisolon, Prednison Triamsinolon (Kortikosteroid) • Amoksisilin, Ampisilin (Antibiotik, gol Penisilin) • Eritromisin (Antibiotik, gol Makrolida) • Kodein, Dekstrometorpan (Antitusif) • Ammonium Klorida, Bromheksin (Ekspektoran) • Efedrin, salbutamol, terbutalin, teofilin derivatif (Obat Asma) • Klorfeniramin, difenhidramin, difenilamin (Antihistamin)

Kategori B1 : Obat-obat yang telah dikonsumsi oleh sejumlah kecil wanita hamil atau wanita usia subur, tanpa peningkatan frekuensi cacat lahir atau membahayakan baik langsung maupun tidak langsung pada janin.Tidak ada bukti yang menunjukkan peningkatan frekuensi gangguan janin pada efek penelitian dengan binatang coba. Beberapa obat dalam kategori B1 adalah : • Simetidin, Famotidin, Ranitidin, Sukralfat (Obat Maag) • Sefaklor, Sefotaksim, Seftriakson (Antibiotik, gol Sefalosforin)

Kategori B2: Obat-obat yang telah dikonsumsi oleh sejumlah kecil wanita hamil atau wanita usia subur, tanpa peningkatan frekuensi cacat lahir atau efek membahayakan baik langsung maupun tidak langsung pada janin.Penelitian pada binatang jumlahnya sangat sedikit, tetapi dari hasil penelitian yang ada, tidak menunjukkan peningkatan frekuensi gangguan janin binatang coba. Beberapa obat dalam kategori B2 adalah : • Domperidon, Hiosin, Hiosin Hidrobromida (Antimuntah)

Kategori B3 : Obat-obat yang telah dikonsumsi oleh sejumlah kecil wanita hamil atau wanita usia subur, tanpa peningkatan frekuensi cacat lahir atau efek membahayakan baik langsung maupun tidak langsung pada janin. Penelitian pada hewan menunjukkan bukti peningkatan angka kejadian gangguan janin hewan coba. Pada manusia, gangguan janin akibat obat kategori ini masih belum dapat ditentukan. Beberapa obat dalam kategori B3 adalah : • Lansoprazol, Omeprazol, Pantoprazol (Obat Maag) • Loperamid (Obat Diare)• Griseofulvin, Itrakonazol, Ketokonazol (Antijamur) • Siprofloksasin, Ofloksasin (Antibiotik, gol Kuinolon) • Asiklovir, Indinavir, Ritonavir, Valasiklivir (Antivirus)

Kategori C : Obat-obat, karena efek farmakologinya, menyebabkan atau dicurigai menyebabkan efek berbahaya pada janin atau bayi baru lahir tanpa menyebabkan cacat lahir. Efek tersebut mungkin reversibel (dapat kembali normal). Beberapa obat dalam kategori C adalah : • Amlodipin, Diltiazem, Nifedipin, Verapamil (Antihipertensi, gol Penghambat Kanal Kalsium) • Dihidroergotamin, Ergotamin, Metisergid (Obat antimigrain) • Aspirin (Antinyeri) • Alprazolam, Bromazepam, Klordiazepoksid, Klobazam, Diazepam, Lorazepam, Midazolam (Obat anticemas) • Klorpromazin (Antipsikosis) • Droperidol, Haloperidol (Antipsikosis) • Diklofenak, Ibuprofen, Ketoprofen, Ketorolac, Asam Mefenamat, Piroksikam (Antinyeri) • Kotrimoksazol (Antibiotik, gol Sulfonamid)

Kategori D : Obat-obat yang menyebabkan, dicurigai menyebabkan, atau diperkirakan menyebabkan peningkatan angka kejadian cacat lahir atau kerusakan yang irreversibel (tidak bisa diperbaiki lagi). Obat-obat golongan ini mungkin juga mempunyai efek farmakologi yang merugikan. Beberapa obat dalam kategori D adalah : • Kaptopril (antihipertensi, gol ACE Inhibitor) • Losartan, Valsartan (antihipertensi, gol Angiotensin II Reseptor Antagonis) • Doksisiklin, Minosiklin, Tetrasiklin (antibiotika, gol Tetrasiklin) • Amikasin, Gentamisin, Kanamisin, Neomisin (antibiotika, gol aminoglikosid)

Kategori X : Obat-obat yang berisiko tinggi menyebabkan kerusakan permanen pada janin. Obat-obat ini sebaiknya tidak digunakan pada kehamilan atau keadaan dimana seorang wanita diperkirakan telah hamil. Salah satu obat dalam kategori X adalah : • Misoprostol (Obat Maag)

Teratogen pd Trisemester I Antineoplastik Amfetamin LSD Klorpromazin Barbiturat Fenitoin litium ACE inhibitor-gangguan ginjal

Teratogen pd Trisemester II Aminoglikosida (streptomicin & kuinin) –tuli Tetrasiklin- gigi berwarna & pertumbuhan tulang terhambat Novobiocin & sulfoamid-naiknya bilirubin sewaktu bayi lahir Kloramfenikol-gray baby sindrom OAD: hipoglikemia Obat hormonal : perubahan fisiologi pd fetus Androgen & progesteron : maskulinasi pd fetus perempuan Vitamin A >>>- menaikkan tekanan intrakanial

Teratogen pd saat sebelum melahirkan Depresan CNS-depresi pernafasan saat bayi lahir: barbiturat, narkotik, trankuilizer, antikonvulsan, general anastetik Perdarahan pd bayi : salisilat, indometasin, prometasin, diazepam, CPZ, GG AINS : perdarahan, kerusakan ginjal, penundaan proses kelahiran

Faktor yg mempengaruhi sensivitas fetus thd obat Fungsi enzim hepatik fetus minimal Penambahan protein fetus linier dg waktu gestasi, obat bebas lebih banyak dlm fetus Jaringan baru berkembang

terimakasih