Definisi, Ruang Lingkup dan Sejarah Kimia Medisinal 1. PENDAHULUAN Definisi, Ruang Lingkup dan Sejarah Kimia Medisinal

Kimia Medisinal Ilmu yang berkaitan dengan penemuan atau perancangan senyawa terapetik baru dan pengembangannya menjadi obat yang berguna. Ruang lingkup meliputi : Sintesis Hubungan struktur-aktivitas (HSA) / Structure-Activity Relationships (SAR) Elusidasi model interaksi dengan reseptor Absorption, distribution, metabolism, and excretion (ADME)

Sejarah Kimia Medisinal Kimia medisinal sudah dipraktekkan sejak beribu tahun yll Manusia selalu berusaha mencari pengobatan saat sakit dengan memanfaatkan berbagai tanaman : herba, buah, akar, kulit (by trial and error) Berbagai catatan menunjukkan efek terapi berbagai tanaman ditemukan di : Cina, India, Amerika Selatan, dan sekitar Lautan Tengah (Mediterania)

Sejarah Kimia Medisinal Dua obat pertama ditemukan ~ 5100 th yll dalam buku tentang tanaman : Pen Ts’ao yang ditulis raja Cina Shen Nung : Ch’ang Shan (Dichroa febrifuga), akarnya mengandung alkaloid; saat ini digunakan untuk terapi malaria dan demam Ma Huang (Ephedra sinica)- mengandung ephedrine; digunakan untuk stimulan jantung, pereda batuk dan asma. Sekarang digunakan para atlit karena secara cepat mengubah lemak menjadi energi dan meningkatkan kekuatan serabut otot.

Sejarah Kimia Medisinal Opium Abad III SM : Theophrastus menyebutkan penggunaannyasebagai analgesik Abad X : Rhazes (Persia) menggunakan pil opium untuk terapi batuk, gangguan mental, dan nyeri. Mengandung : morfin (analgetik poten), codein (pereda batuk) Daun koka Dikunyah oleh pembawa surat (pelari) & pencari erak suku Inca di pegunungan Andes sebagai stimulan & efek euphoria Mengandung : kokain (anestesi)

Sejarah Kimia Medisinal Akar Rauwolfia serpentina Digunakan oleh masyarakat Hindu kuno untuk terapi hipertensi, insomnia. Mengandung reserpin (obat antihpertensi) Colchicum autumnale Alexander Tralles pada abad 6 merekomendasikan untuk mengatasi nyeri sendi. Digunakan Avicenna (Percia) abad 11 untuk terapi gout Benyamin Franklin mendengar & membawa ke Amerika Mengandung : colchicine (alkaloid yang saat ini digunakan untuk terapi gout)

Sejarah Kimia Medisinal Kulit kayu kina Penduduk asli Amerika Selatan menggunakan untuk demam. 1633 Calancha berlayar ke Amerika Selatan dan membawanya ke Eropa dan digunakan untuk terapi demam & malaria 1820 senyawa aktif diisolasi, mengandung kuinin (obat antimalaria) Daun Digitalis 1542 Dokter Inggris menggunakan esktraknya 1785 Ekstrak digunakan untuk gagal jantung . Diketahui mengandung glikosida steroid, digitoxin dan digoxin.

PENEMUAN OBAT

Cara tradisional / klasik : Ketidaksengajaan Skrining acak Ekstraksi senyawa aktif dari bahan alam Modifikasi molekuler obat Seleksi atau sintesis obat tunak Pra-obat / prodrug Cara modern : Rancangan obat rasional

Sumber Obat : Sumber : WHO Tech.Rep.Ser., 722 (1985)

1. Ketidaksengajaan : Asetanilid (antipiretik) karena kesalahan pemberian resep untuk pasien infeksi parasit intestinal  suhu tubuh turun. Fenilbutazon (antiinflamasi, analgetik, antipiretik) ditemukan saat digunakan untuk menambah kelarutan aminopirin. Penisilin (antibakteri) ditemukan pada kultur bakteri yang terkontaminasi jamur. Disulfiram (terapi alkoholisme) ditemukan saat pencarian antelmintik, sebaliknya piperazin (antelmintik) justru ditemukan saat digunakan untuk terapi gout. dsb

2. Skrining acak : Semua senyawa yang mungkin diuji aktivitasnya  dengan harapan ada aktivitas Metode ini tidak menguntungkan  penemuan 1 senyawa antikonvulsan baru setelah pengujian 500.000 senyawa kimia.

3. Ekstraksi senyawa aktif dari bahan alam : Beberapa obat yang digunakan saat ini, terutama antibiotik, vitamin dan hormon, dihasilkan dari pemurnian ekstrak, isolasi dan identifikasi berdasarkan aktivitas utama. Bumi mempunyai ± 600.000 spesies tanaman, baru <10% telah dipelajari aspek kimia & farmakologi. Keberhasilan penemuan obat baru dari bahan alam didukung oleh : isolasi, rekayasa genetika, manipulasi biokimia jalur biosintesis tertentu, metode deteksi & skrining bioaktivitas.

4. Modifikasi molekuler Metode yang paling banyak digunakan untuk penemuan obat baru. Dasar modifikasi molekuler : pemilihan senyawa pemandu / lead compound (senyawa dengan aktivitas biologis sudah diketahui)  diuji senyawa lain yang mirip, homolog atau analog. Contoh : sulfonamida (antibakteri)  menghasilkan antimalaria, antilepra, diuretik, antidiabetes, antitiroid dan urikosurik.

Keuntungan metode ini : Kemungkinan lebih besar senyawa homolog atau analog mempunyai aktivitas seperti senyawa induk, dibanding yang dipilih atau disintesa secara acak. Didapatkan senyawa dengan aktivitas farmakologi tertinggi. Lebih ekonomis dan singkat. Dapat dirumuskan hubungan struktur-aktivitas.

5. Seleksi atau sintesis obat lunak (softdrug) Banyak obat berkhasiat tapi terlalu toksik bila digunakan secara klinis  dasar pemilihan obat bukan hanya berdasarkan aktivitas tapi keamanan. Obat lunak (soft drug): bahan kimia yang mempunyai aktivitas biologis dan manfaat terapeutik, mampu diubah secara in vivo (dimetabolisme) secara terkontrol dan terprediksi menjadi senyawa tidak toksis, setelah memberikan efek dalam tubuh.

Contoh softdrug : Sintesis analog setilpiridinium klorida (I, toksik) menjadi II yang tidak toksik

6. Pra-obat / prodrug Prodrug bersifat labil, tidak mempunyai aktivitas farmakologis, tapi dalam tubuh akan diubah menjadi aktif. Contoh : Bioavailabilitas parasetamol ditingkatkan oleh ester propacetamol & sumacetamol.

Rancangan Obat Rasional Rancangan obat terdiri dari serangkaian program dgn tujuan penemuan senyawa kimia baru yg berguna sbg obat, baik utk pencegahan penyakit atau pemulihan kesehatan fisik atau mental. Rancangan obat rasional berarti pencarian obat baru secara logis dan teoretis  obat dgn efek farmakologi sangat spesifik. Memerlukan kerja sama berbagai bidang ilmu : kimia, biokimia, biologi, fisiologi, mikrobiologi, parasitologi, imunologi & farmakologi.

Metode dalam ROR : CADD (Computer-assisted drug design) : fokus pada parameter fisikakimia yg terlibat dlm aktivitas, HKSA, dan model kimia kuantum  utk menentukan senyawa paling potensial. Molecular modeling dan analisis konformasi, dimana konformasi dan bentuk molekular obat digunakan sbg panduan dlm rancangan obat. Reseptor-fit  karakterisasi reseptor farmakologi  menentukan bagaimana interaksi obat-reseptor.