Prinsip Terapi Herbal Hanif Nasiatul Baroroh, M.Sc., Apt. Laboartorium Farmasi Klinis, Jurusan Farmasi, FIKES Unsoed

TODAY’S TOPICS Konsep Farmakokinetika Herbal Konsep Farmakodinamika Herbal Peran Farmakokinetika dan farmakodinamika pada terapi obat herbal Farmakokinetik dan Farmakodinamik Herbal medicine

PRINSIP FARMAKOLOGI HERBAL Farmakologi : studi interaksi agen biologi aktif dengan sistem hidupnya. Studi farmakologi terbagi atas 2 bagian besar. Farmakodinamik bagaimana efek obat pada tempat aktifnya di dalam tubuh (pengaruh obat terhadap organ) Farmakokinetik bagaimana efek tubuh terhadap obat dan secara spesifik pada konsentrasi yang dapat dicapai untuk mencapai sisi aktif (respon organ terhadap obat).

LOCUS OF ACTION “RECEPTORS” TISSUE RESERVOIRS SYSTEMIC CIRCULATION Bound Free Free Bound ABSORPTION Free Drug EXCRETION SYSTEMIC CIRCULATION Bound Drug BIOTRANSFORMATION

pharmacokinetic studies are only meaningful, if the pharmacological active constituents are known

Manfaat farmakokinetika Pengaturan dosis yang tepat sangat diperlukan agar jumlah / kadar aktif obat bahan alam yang sampai pada reseptor mencukupi untuk memberikan respon yang diharapkan, tanpa menimbulkan efek yang merugikan. Pengaturan ini dapat dilakukan dengan memberikan dosis yang tepat, yang didasarkan pada parameter farmakokinetik obat bahan alam tersebut. Mengantisipasi interaksi yang potensial dari herbal dan obat Optimasi bioavailibiltas untuk meningkatkan efikasi dari obat bahan alam • Link hasil dari pharmacological in vitro assays dan clinical studies

Tantangan studi farmakokinetika herbal Kompleksitas zat yang terkandung dalam herbal Perbedaan bioavalibilitas dari komponen zat aktif yang berbeda Konsentrasi metabolit zat aktif pada herbal yang sangat kecil terdeteksi dalam serum Tidak semua hasil penelitian pada hewan dapat dikonversikan untuk diaplikasikan pada manusia

GIT Metabolism of drugs by liver enzymes Parenteral / IV drugs etc. First pass metabolism through liver via hepatic portal vein Metabolism of drugs by liver enzymes Excretion of metabolites and intact drugs in urine Kidney Orally ingested drugs hepatic vein Pharmaco- dynamic activity in body Parenteral / IV drugs etc. Renal artery GIT

Parameter Farmakokinetika Parameter primer, yakni parameter yang dipengaruhi secara langsung oleh faktor fisiologi, misalnya klirens (Cl), volume distribusi (Vd) dan konstanta kecepatan absorbsi (Ka). Parameter farmakokinetika sekunder, yakni misalnya waktu paro eliminasi (t1/2), konstanta kecepatan eliminasi (k), dan daerah di bawah kurva (Area Under the Curve = AUC). Parameter-parameter farmakokinetik tersebut merupakan alat utama dalam menentukan pengaturan dosis obat (drug regimen dose).

Hubungan konsentrasi obat vs waktu Cmax: Maximum concentration – may relate to some side effects 10000 AUC: Area under the curve (filled area) = overall drug exposure 3000 1000 Plasma Concentration Cmin: minimum or trough concentrations: may relate with efficacy of HIV drugs 100 2 4 6 8 10 12 Time Postdose (hr) http://www.thebody.com/content/art875.html

Waktu paruh

Hubungan respon farmakologi dan konsentrasi obat (A: broad therapeutic range; B: narrow therapeutic range)

Kenapa Harus Belajar Farmakodinamik ? Menjelaskan efek utama obat Mengetahui gambaran interaksi biokimiawi & fisik antara obat dan sel target Menjelaskan urutan peristiwa serta spektrum efek dan respon yg terjadi Dpt menggunakan terapi obat secara rasional Dpt mengembangkan desain obat baru yg lebih baik

HOW DO DRUGS WORK? Sebagian besar obat bekerja melalui Act on receptors Act on ion channel : Ca antagonists, local anaesthetics, cardiac glycosides, Alter enzyme function : COX inhibitors, MAO inhibitors, AChE inhibitors Act on transporter system : Selective Serotonin Reuptake Inhibitors, Inhibitors of Na-2Cl-K Symporter (Loop Diuretics) Act on signal transduction protein: Tyrosine Kinase Inhibitors, Type 5 Phosphodiesterase Inhibitors Unconventional mechanism of action Sebagian besar obat bekerja melalui interaksinya dengan RESEPTOR

UNCONVENTIONAL MECHANISMS OF ACTION? HOW DO DRUGS WORK BY UNCONVENTIONAL MECHANISMS OF ACTION? Disrupting of Structural Proteins e.g. vinca alkaloids for cancer, colchicine for gout Being Enzymes e.g. streptokinase for thrombolysis Covalently Linking to Macromolecules e.g. cyclophosphamide for cancer Reacting Chemically with Small Molecules e.g. antacids Binding Free Molecules or Atoms e.g. drugs for heavy metal poisoning, infliximab (anti-TNF)

Drug-receptor interaction

Prinsip Farmakodinamik Konsep dasar Efek Adiktif Efek synergistik Antagonistik

FARMAKOKINETIK DAN FARMAKODINAMIK HERBAL MEDICINE

Ginko biloba

Parameter farmakokinetika ginkgolid dan bilobalid 1; setelah pemberian sediaan Ginkgoselect® (24% flavanoid dan 6% terpen dalam bentuk bebas) 2 : setelah pemberian sediaan Ginkgoselect® Phytosome (24% flavanoid dan 6% terpen dalam bentuk kompleks dengan fosfolipid) 3 : setelah pemberian injeksi intravena 40 ml mengandung Ginggolide A 0,102 mg/ml

Curcumin Farmakokinetika Curcumin T1/2 absorbsi 0.31 ± 0.07 jam (2g/kg tikus) T1/2 eliminasi 1.7 ±0.5 jam (2g/kg tikus) T1/2 eliminasi 1,45 jam (dosis 1 g/kg tikus) Cmin setelah 15 menit 0.13 μg/mL; Cmax steelah 1 jam 0,22μg/mL (dosis 1.0 g/kg tikus) Cmax setelah 0,83 jam 1.35 ± 0.23 μg/mL (dosis 2g/kg BB tikus) 75 % diekskresikan lewat feses (peroral 1g/kg BB tikus)

Pharmacokinetics 40-85 % of an oral dose of curcumin passes through the gastrointestinal tract unchanged, most of the absorbed curcuminoids being metabolized in the intestinal mucosa and liver. Bromelain increases absorption and enhances anti-inflammatory effect Piperin

Metabolisme Curcumin

Tymus vulgaris Konsentrasi puncak (Cmaks) didalam serum 94,1±24,5 ng/mL tercapai pada 2,0±0,8 jam setelah pemberian secara oral. Waktu paro eliminasi (t1/2) timol sulfat adalah 10,2 jam. Jumlah total metabolit timol sulfat dan glukoronid dalam urin setelah 24 jam adalah 16,2±4,5% dari dosis Aktivitas farmakologi : terapi bronkhitis, antiinflamasi, antimikroba, antivirus, dan antioksidan Kohlert C, Schindler G, Marz RW,, 2002, Systemic availability and pharmacokinetics of thymoil in humans, J.Clin. Pharmacol. 42(7): 731-737

Farmakodinamik: 1. Aktivitas spasmolitik Ekstrak herba thymi merupakan agen penghambat yang menstimulasi otot halus dan juga merupakan efek spasmolitik pada beberapa otot halus. Efek relaksasi pada bradikinin juga sangat berpotensi. Minyak atsiri pada thymi juga digunakan pada efek relaksasi otot halus trakea. 2. Aktivitas anti bakteri Thymol memiliki aktivitas antibakteri melawan bakteri oral (Porphyromonas gingivalis, Selenomonas artemidis, Streptococcus sobrinus) .

3. Aktivitas anti jamur Thymol dan carvacrol menunjukkan aktivitas anti jamur melawan Cryptococcuc neoformans secara in vitro, Fennicilium spp. Thymol memiliki efektivitas tinggi dalam menghambat pertumbuhan Aspergillus flavus. Minyak thymi menghambat pertumbuhan beberapa jamur pathogenik, termasuk Rhizoctonia solani, Pythium ultimum var. Ultimum, Fusarium solani, dan Colletotricum lindhemuthianum .

4. Aktivitas antioksidan Thymol, carvacrol dan p-cymene-2,3-diol diisolasi dari minyak thyme menunjukkan aktivitas antioksidan in vitro. P-cymene-2,3-diol mempunyai aktivitas lebih kuat dari pada alfa-tokoferol.

5.Aktivitas antialergi & antiinflamasi Asam rosmarinic menghambat immunohaemolisis eritrosit in vitro yang menghambat pathway complement classic (C3-convertase). Pemberian oral asam rosmarinic (1-100 mg/ Kg) menghambat anafilaksis cutaneus pasif pada tikus. Gugus hidroksi fenolik bebas adalah essensial untuk kedua aktivitas antiinflamasi karena Minyak thymi menghambat biosintesis prostaglandin in vitro. Thyme menghambat reaksi alergi dengan menghambat pelepasan beta- hexosaminidase dari sel leukemia basofil tikus.

Pemberian (720 mg, 2x sehari) minyak essensial Aktivitas lain Pemberian (720 mg, 2x sehari) minyak essensial (Thyme, clove, nutmeg atau pepper) pada mencit mempunyai nilai efek pada distribusi asam lemak. Proporsi asam lemak polyunsaturated dibanding fosfolipid hampir normal ketika diteliti pada mencit muda. Rasio asam lemak saturated dibanding asam lemak polyunsaturated (PUFA) menurun dari 2,28 ke 1,2 untuk hewan yang diperlakukan dengan minyak thymi. Senyawa bifenil diisolasi dari thyme menunjukkan aktivitas deodorant melawan metil merkaptan. Aktivitas lebih kuat daripada rosmanol, carnosol, dan sodium copper chlorophillin.

Tongkat ali (Eurycoma longifolia) Konsentrasi relatif eurikomanon terdeteksi setelah pemberian injeksi intravena ekstrak 10 mg/kg mengandung 1,96 mg/kg kuassinoid. Konstanta kecepatan eliminasi (k), waktu paro eliminasi (t1/2), volume distribusi (Vd) dan klirens (Cl) berturut-turut adalah 0,88±0,19 per jam, 1,00±0,26 jam, 0,68±0,30 L/kg, dan 0,39±0,08 L/jam/kg. Cmaks dan tmaks eurikomanon berturut-turut adalah 0,33±0,03 μg/ml dan 4,40±0,98 jam. Bioavailabilitas eurikomanon setelah pemberian oral tidak baik. Bioavailabilitas absolut eurikomanon setelah pemberian oral adalah 10,5% Bioavailability and Pharmacokinetic Studies of Eurycomanone from Eurycoma longifolia Bin-Seng Low1, Bee-Hong Ng1, Wai-Peng Choy1, Kah-Hay Yuen1, Kit-Lam Chan1 Planta Med 2005; 71(9): 803-807

Garlic (Allium sativum) Allilsistein Konsentrasi puncak dalam serum (Cmaks) dicapai kurang lebih 1 jam setelah pemberian. Waktu paro eliminasinya setelah pemberian oral adalah 10 jam (pada sukarelawan sehat setelah pemberian dosis 500 mg kapsul ekstrak garlik secara oral) Kodera Y., Suzuki A., Imada O, 2002, Physical, chemical, and biological properties of S-allylcysteine, an amino acid derived from garlic, J. Agric. Food Chem., 50(3) :622-632

Yohimbe ( Pausinystali yohimbe, K.Schum.Pierre) Bagian tanaman yang dipakai adalah kulit kayu Unsur pokok adalah alkaloida indol, yohimbin, α-dan β- yohimban, pseudoyohimbin dan coryanthein.

Efek Farmakologi dan Efikasi Klinis Yohimbin sebagai α-adrenergik blocker Sebagai stimulus seksual disebut sebagai aphrodisiac tradisional

Sinergi Sinergi adalah konsep penting dalam farmakologi herbal. Kompleksitas kimia digunakan bila khasiatnya lebih besar daripada penjumlahan masing-masing senyawa yang ada Komponen yang berkhasiat dalam tanaman bisa mempunyai aksi menambah kestabilan, kelarutan atau bioavalabilitas dari senyawa yang memang berkhasiat Umumnya senyawa murni berhubungan dg farmkologi dan sinergi dg farmakokinetik

Asam askorbat pada ekstrak jeruk bioavailabilitasnya lebih baik dibandingkan asam askorbat saja. Pemberian prosianidin dari Hypericum perforatum secara signifikan meningkatkan efek antidepresi in vivo dari hiperisin dan pseudohiperisin. Efek ini saling berhubungan pada pening-katan kelarutan hiperisin dan pseudohiperisin yang diamati karena keberadaan prosianidin dan mengindikasikan bahwa bahwa hiperisin dan pseudohiperisin murni mempunyai aktivitas antidepresan yang sangat rendah dibandingkan dengan ekstrak H.perforatum

Senosida A dan senosida C dari sena mempunyai aktivitas laksatif yang sama pada tikus. (mice). Pada daun sena perbandingannya 7 : 3 khasiatnya hampir dua kalinya.

FARMAKODINAMIKA GOLONGAN SENYAWA TANAMAN FENOL SEDERHANA Dari struktur sederhana dengan hanya mempunyai satu cincin benzen sampai molekul besar seperti tannin, antrakuinon, flavonoid dan kumarin. .

Dari perspektif farmakologi, fenol sederhana yang paling dipahami adalah asam salisilat (pohon species Salix dan kulit kayu pohon spesies Populus) Asam salisilat dibentuk pada saat dicerna Asam salisilat mempunyai sifat antipiretik dan antiinflamasi yang mendasari untuk arthritis. Asam asetisalisilat (aspirin) adalah turunan sintesis dari asam salisilat yang tambahannya mempunyai sifat antiplatelet yang pasti karena keberadaan gugus asetil. Fenol sederhana juga merupakan antiseptik yang kuat, Arbutin adalah glikosida fenol yang menunjukkan sifat bakteriostatik pada urin

FLAVONOID Flavonoid mengandung satu cincin benzen yang berikatan pada struktur benzo gamma piron. Senyawa tersebut dibentuk dari tiga unit asetat dan satu unit fenilpropana (melalui jalur asam sikimat Kata ”flavonoid” berasal dari bahasa latin flavus yang berarti kuning dan banyak flavonoid berwarna kuning. Tapi beberapa diantaranya berwarna putih dan beberapa yang terikat dengan antosianidin berwarna merah, biru dan ungu.

tiga tipe klasifikasi menurut oksigenasi pada karbon tiga yaitu flavon, flavonol dan flavonon

Fungsi senyawa flavonoid sebagai pigmen yang bertanggung jawab sebagai warna pada bunga dan buah Flavonoid juga terdapat pada daun yang akan melindungi jaringan tanaman dari radiasi ultraviolet

Daflon merupakan campuran flavonoid yang mikronisasi yang mengandung 90% diosmin dan 10% hesperidin : meningkatkan mikrosirkulasi, mengobati ulcer vena dan gejala akut hemoroid flavonoid : mencegah udem yang berhubungan dengan inflamasi

Flavonoid adalah senyawa polifenol (terdiri dari beberapa gugus hidroksi fenol) dan beberapa memiliki gugus-gugus lain. Flavonoid membentuk komplek dengan ion logam, sebagai antioksidan Flavonoid : menangkap radikal nitrit oksid, anion superoksida dan oksigen Sifat antioksidan flavonoid dapat juga digunakan sebagai antiinflamasi dan antiplatelet

Percobaan Menggunakan sel yang diisolasi secara in vitro, pada aktivitas berikut ini akan ditunjukkan oleh flavonoid : aktivitas antivirus, khususnya flavon 3-methoksilate, aktivitas antimikroba, penghambatan pengeluaran histamin dari sel mast, aktivitas antiplatelet, sitotoksisitas sel tumor, khususnya flavon termetoksilasi, aktivitas spasmolitik

Satu penelitian menemukan efek antioksidan in vivo setelah mengkonsumsi flavonoid (quersetin dan catekin) yang mereduksi lipid peroksidasi pada tikus. Flavonoid juga sebagai hepatoprotektif, antiulcer dan aktivitas analgesik in vivo. Beberapa flavonoid menunjukkan efek antiinflamasi pada hewan uji kronik dan akut. Efek quercitrin secara eksperimen menginduksi diare mungkin berhubungan dengan efek antiinflamasi. Efek ansiolitik juga ditunjukkan oleh beberapa flavonoid (chrysin dan apigenin) yang selektif mengikat dengan afinitas yang kuat pada reseptor benzodiazepin pusat

MUSILAGO Walaupun dari segi fitokimia musilago sering dianggap menjadi grup kategori minor dari grup besar polisakarida tanaman (yang didalamnya termasuk gum, manan yang bervariasi, hemiselulosa dan pectin) Sifatnya sangat hidrofil (suka air) dan memungkinkan mengikat air (dan molekul lain) dengan struktur yang mirip sarang untuk membentuk gel. Konsekuennya saat musilago dicampur dengan air mengembang lebih dari volume aslinya karena sebenarnya mengabsorbsi air. Ikatan sakarida pada konfigurasi beta yang artinya enzim pencernaan manusia tidak dapat memecah musilago. .

Obat yang bermusilago terutama digunakan untuk emolien (pelembab) topical dan bersifat demulsen secara langsung, dan kadang-kadang bermanfaat dalam kondisi inflamasi pada saluran cerna. Efek antiinflamasi dengan membentuk lapisan musilago pada mukosa saluran cerna, khususnya sebagai barier terluar terhadap asam lambung. Efek protektif musilago diisolasi dari daun Plantago mayor terhadap gastric ulcer yang diinduksi oleh aspirin pada tikus.

Ektivitas gastroprotektif yang sama pada gom guar, gom guar (Cyamopsis tetragonoloba) membentuk lapisan yang berikatan secara dekat dengan mukosa permukaan usus pada tikus Musilago digunakan secara topical untuk efek antiinflamasi (demulsen) tapi juga untuk memberikan efek percepatan dan pemulihan luka dan luka infeksi pada kulit. Musilago berfungsi sebagai serbuk laksatif dan penggunaannya paling tersebar luas : psyllium

Musilago juga dapat digunakan sebagi pelangsing dan kira-kira beraksi dengan membentuk sensasi penuh (kenyang). Musilago juga digunakan oleh ahli fitoterapi untuk memberikan efek reflek demulsen, khususnya untuk senyawa yang mudah mengiritasi dan batuk kering Musilago sebagai obat antitusif narkotik. Fiber (serat) yang larut membantu untuk menjaga glukosa .

TANIN Tanin merupakan substansi sayuran Merupakan senyawa fenolik, mempunyai sifat:  afinitas tinggi pada protein  menyamak kulit Dua kelompok utama tanin : 1. hydrolysable tannins 2. condensed tannins (procyanidins atau proanthocyanidins).

Efek Farmakologi Astringent (efek lokal), Antidiare, Antibakteri Antikolera (mengeblok hipersekresi toksin kolera) rhumbarb (kelembak) sebagai obat gagal ginjal (di China) untuk mengobati menghentikan pendarahan (styptic) Aplikasi topical  menyebabkan efek favourable pada luka bakar, menghambat ekzim dan infeksi virus. polifenolik alamnya sebagai antioksidan. Hamamelitannins (dari witchhazel) dan asam garlic adalah lebih aktif dari pada asam askorbat dalam menangkap spesies radikal bebas. hydolysable tannins responsible pada aktivitas antiprostatik (spesies Epilobium) melalui penghambatan 5-alfa-reduktase

ANTRAKINON Antrakinon adalah senyawa yang mempunyai struktur dasar antrasena. struktur 3 cincin benzen yang bergabung, pada puncak dari cincin tengah adalah suatu gugus karbonil (karbon berikatan rangkap dengan oksigen) dikenal dengan cincin quinon.

Struktur Antrakinon

Biasa digunakan sebagai laksatif. Farmakodinamik Cassia angustifolia Biasa digunakan sebagai laksatif. Di dalam lambung diubah menjadi aglikonnya yang aktif. Efek laksatifnya adalah lokal, absorbsi sistemiknya sangat kecil. Ada dua mekanisme aksi pada aktivitas ini, yaitu modifikasi pergerakan usus dan akumulasi cairan dalam lumen usus.

Farmakodinamik Efek pergerakan usus ini berhubungan dengan pelepasan prostaglandin sehingga aktivitasnya di pengaruhi oleh endometasin dan inhibitor siklooksigenase yang lain. Akumulasi cairan di dalam lumen usus , berhubungan dengan aktivitas inhibisi terhadap pompa natrium. Senyawa ini juga diketahui mampu mensekresi klorida secara aktif dalam lumen dimana kemudian diseimbangkan dengan peningkatan natrium dan aliran air.

Farmakodinamik Pada dosis tinggi akan terjadi sekresi elektrolit dan akhirnya menjadi diare. Penggunaan laksatif dalam waktu yang lama dapat meningkatkan level aldosteron dalam merespon kehilangan elektrolit.

Ditranol (antralin) adalah senyawa sintetik analog dari krisarobin. Antrakinon alami dari krisarobin juga digunakan secara topikal untuk pengobatan psoriasis. Ditranol (antralin) adalah senyawa sintetik analog dari krisarobin. Aktivitas antriproliveratif dari ditranol dan mungkin krisarobin berhubungan dengan efeknya terhadap DNA (DNA mitokondrial) dengan mereduksi siklus sel atau efeknya pada aktivitas beberapa enzim yang vital. Cassia alata

Rhein suatu aglikon antrakinon dapat memperbaiki kondisi pasien osteoartitis. Glikosida dari losidin (Rubia tinctorum) dan alizarin yang secara umum digunakan sebagai pewarna alami pada makanan. Rubia tinctorum

Antrakinon dapat berfungsi sebagai khelating agent terhadap beberapa ion logam seperti kalsium dan magnesium. Pada penggunaan oral dari glikosida dan aglikon memberikan efek pembentukan komplek dengan kalsium dan secara signifikan mereduksi kecepatan pertumbuhan batu ginjal.

Zat pedas Kelompok senyawa fitokimia berdasar sifat fisik: pedas Contoh: capsaicin (cabe), gingerol (jahe) dan piperin (merica hitam) Efek menghangatkan tubuh (menstimulasi peredaran darah) Capsaicin dilaporkan sebagai stimulan metabolik

Resin Kelompok senyawa fitokimia berdasar sifat fisis: lengket, tidak larut air dan biasanya merupakan eksudat tumbuhan (protektif thdp luka) Jenis: oleoresin, gum resin, oleo-gum resin Efek: astringen, antimikroba Contoh: propolis

Bisa menyebabkan hemolisis Saponin Senyawa fitokimia yang dapat menghasilkan busa jika dilarutkan dalam air Terdiri atas: Glikosida triterpen Glikosida steroid Bisa menyebabkan hemolisis

Alkaloid Penggunaan bagi fitoterapis tidak sebesar pada pengobatan konvensional Efek didasarkan: Kemampuan menembus BBB Kemampuan berinteraksi dengan berbagai reseptor neurotransmiter Memiliki efek depresi atau stimulasi SSP

Efek farmakologis Alkaloid Analgesik dan narkotik: morfin dan kodein Stimulansia sentral: kofein Anti asma: efedrin Antihipertensi: reserpin Relaksan otot halus: atropin dan papaverin Relaksan otot skeletal: tubocurarin

With medicinal plant, we make a better life Thank you Matur nuwun