ANTIVIRAL

Pengembangan obat anti virus untuk pencegahan atau pengobatan belum mencapai hasil seperti yang diinginkan , karena obat anti virus yang dapat menghambat atau membunuh virus juga akan merusak sel hospes dimana virus itu berada. Siklus replikasi virus yang di anggap sangat mirip dengan metabolisme normal manusia menyebabkan setiap usaha untuk menekan reproduksi virus juga dapat membahayakan sel yang terinfeksi.

ANTIVIRUS 1. PENDAHULUAN … Obat antivirus yg dikembangkan th1950-1960 memiliki manfaat terbatas, yi: idoksuridin, vidarabin dan sitarabin, tdk selektif dlm menqhambat replikasi virus shg banyak fungsi sel hospes juga dihambat. Hanya idoksuridin dan vidarabin yg masih dpt digunakan secara topikal sbg obat pilihan kedua dan ketiga pd herpes simplex kerato conjunctivitis. Obat antivirus generasi baru pd umumnya bekerja lbh selektif terutama asiklovir dan toksisitasnva lbh rendah.

Th 1957, telah diketahui bhw interferon dpt menghambat replikasi virus Th 1957, telah diketahui bhw interferon dpt menghambat replikasi virus. Secara alamiah interferon dihasilkan oleh sel manusia dan mamalia yg terinfeksi virus atau distimulasi oleh zat alamiah atau sintetik lainnya. Berkat kemajuan teknologi rekayasa rekombinan DNA, interferon mulai dimanfaatkan di dlm klinik.

ANTIVIRUS parasit intrasel yang tidak bisa bereplikasi sendiri, tetapi harus menggunakan sel inang. VIRUS Sebuah agen yang membunuh virus dengan menekan kemampuan untuk replikasi, menghambat kemampuan untuk menggandakan dan memperbanyak diri ANTIVIRUS

Ukuran : sangat kecil (20-300 nm) 50 x lebih kecil dari bakteri Tidak dapat dilihat dengan mikroskop biasa, digunakan mikroskop elektron Virus hanya mempunyai DNA dan RNA Mampu meperbanyak diri, tetapi hanya dalam sel hidup (host) Dalam Host, dapat bersifat mematikan atau inaktif Menggunakan DNA atau RNA nya sendiri untuk menginstruksikan sel host membuat salinan2 baru Virus bukan sel Komponen virus sangat simpel Tidak mampu mensintesis protein dan membentuk ATP

Virus

Proses replikasi virus semenjak menempel pada sel inang hingga terbentuknya virus baru yang disebut siklus lisis.

II. Fase-fase pada virus Fase inisiasi: Virus menempel pada membran sel (attachment) Virus masuk ke dalam sel (penetration) Selubung virus terbuka (uncoating) Fase replikasi: Sintesis DNA Sintesis RNA Sintesis protein Fase pelepasan (release): Perakitan virus (assembly) Pendewasaan virus (maturation) Keluarnya virus dari sel (exit from cell)

Klasifikasi Obat Antivirus 1. Antinonretrovirus Antivirus untuk herpes Antivirus untuk influenza Antivirus untuk HBV dan HCV Antiretrovirus Nucleoside reverse transcriptase inhibitor ( NRTI ) Nucleotide reverse transcriptase inhibitor ( NtRTI ) Non –nucleoside reverse transcriptase inhibitor (NNRTI) Protease inhibitor (PI) Viral entry inhibitor

ANTI NONRETROVIRUS A.Antivirus untuk herpes Obat – obat yang aktif terhadap virus herpes umumnya merupakan antimetabolit yang mengalami bioaktivasi melalui enzim kinase sel hospes atau virus untuk membentuk senyawa yang dapat menghambat DNA polimerase virus . .

1.Asiklovir Mekanisme Kerja dimetabolisme menjadi asiklovir trifosfat melalui 3 tahap fosforilase, yang akan menghambat DNA polimerase virus. Resistensi Disebabkan oleh mutasi pada gen timidin kinase virus atau pada gen DNA polimerase. Dosis 5 x 200 mg untuk 10 hari -------- untuk HSV 3 x 200 mg untuk 1 bulan-------untuk herpes genital Salep Asiklovir 5% 6 x sehari utk 7 hr ----…..---------

1.Asiklovir Mekanisme Kerja dimetabolisme menjadi asiklovir trifosfat melalui 3 tahap fosforilase, yang akan menghambat DNA polimerase virus. Resistensi Disebabkan oleh mutasi pada gen timidin kinase virus atau pada gen DNA polimerase. Dosis 5 x 200 mg untuk 10 hari -------- untuk HSV 3 x 200 mg untuk 1 bulan-------untuk herpes genital Salep Asiklovir 5% 6 x sehari utk 7 hr ----…..---------

Indikasi Infeksi HSV-1 dan HSV-2 baik lokal maupun sistemik ( termasuk keratitis herpetik , herpetik ensefalitis, herpes genitalia,herpes neonataldan herpes labialis ) dan infeksi VZV ( varisela dan herpes zoster ). Efek samping Mual, muntah dan pusing , namunAsiklovir pada umumnya dapat ditoleransi dengan baik. Pemberian selama kehamilan tidak dianjurkan

2. VALASIKLOVIR Mekanisme Kerja sama dengan asiklovir Resistensi Indikasi Efekif utk terapi infeksi yang disebabkan oleh HSV, VZV dan sebagai profilaksis terhadap penyakit yang disebabkan CMV. Efek samping

B. Antivirus Untuk Influenza Contoh: Amantadin dan Rimantadin Mekanisme Kerja Merupakan antivirus yang bekerja pada protein M2 virus (mengganggu replikasi virus) , suatu kanal ion transmembran yang diaktivasi oleh Ph yg berperan penting dalam pelepasan selubung viru Absorbsi saluran cerna baik, tidak dimetabolisme dihati dan ekskresi dalam bentuk utuh, t ½ 16 jam Resistensi Terjadi nya mutasi pada domain transmembran protein M2 virus .

Indikasi Pencegahan dan terapi awal infeksi virus influenza A Indikasi Pencegahan dan terapi awal infeksi virus influenza A . Juga diindikasikan untuk terapi penyakit parkinson Dosis: 2 x 100 mg Efek samping Yang tersering adalah gangguan GI ringan yang tergantung dosis . Efek samping pada SSP seperti kegelisahan , kesulitan berkonsentrasi, insomnia, hilang nafsu makan, kejang bahkan koma.

C. Antivirus untuk HBV dan HCV 1.Lamivudin Lamivudin merupakan L-enantiomer analog deoksisitidin . Lamivudin bekerja dengan cara menghentikan sintesis DNA , secara kompetitif menghambat polimerase virus ( reverse transcriptase , RT ) .

Resistensi Resistensi terhadap lamivudin disebabkan oleh mutasi pada DNA polimerase virus Indikasi Infeksi HBV ( wild –type dan precore variants ) Efek samping Umumnya dapat ditoleransi dengan baik . Efek samping yang terjadi : fatigue, sakit kepala dan mual.

2. ADEFOVIR Mekanisme kerja dan resistensi Adefovir merupakan analog nukleotida asiklik. merupakan penghambat replikasi HBV sangat kuat yang bekerja tidak hanya sebagai DNA chain terminator , namun juga meningkatkan aktivitas sel NK dan menginduksi produksi interferon endogen. Indikasi Efektif dalam terapi infeksi HBV yang resisten tehadap lamivudin. Efek Samping Umumnya adefovir 10 mg /hari dapat ditoleransi dengan baik.

ANTIRETROVIRUS A. Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitor (NRTI ) Antivirus golongan ini bekerja pada tahap awal replikasi HIV , dengan menghambat terjadinya infeksi akut sel yang rentan , tapi hanya sedikit berefek pada sel yang telah terinfeksi HIV. Untuk dapat bekerja , semua obat golongan NRTI harus mengalami fosforilasi oleh enzim sel hospes di sitoplasma .Karena NRTI tidak memiliki gugus 3`-hidroksil , inkorporasi NRTI ke DNA akan menghentikan perpanjangan rantai.

1. ZIDOVUDIN Mekanisme Kerja Target zidovudin adalah enzim reverse transcriptase ( RT ) HIV. Bekerja dengan menghambat enzim RT virus , setelah ggs azidotimidin(AZT)pada zidovudin mengalami fosforilasi. Resistensi Resistensi disebabkan oleh mutasi pada enzim RT. Indikasi Infeksi HIV , dalam kombinasi dengan anti HIV lainnya seperti lamivudin dan abakavir Efek Samping Granulositopenia dan Anemia setelah 2-6 minggu terapi (periksa darah lengkap setelah 1-2 minggu pemakaian) sakit kepala, mual, insomnia.

2. DIDANOSIN Mekanisme Kerja Obat ini bekerja pada HIV RT dengan cara menghentikan pembentukan rantai DNA virus Resistensi Disebabkan oleh mutasi pada RT. Indikasi Infeksi HIV , terutama infeksi HIV tingkat lanjut , dalam kombinasi dengan anti-HIV lainnya . Efek samping Diare, pankreatitis, neuropati perifer.

B. NUCLEOTIDE REVERSE TRANSCRIPTASE INHIBITOR ( NtRTI ) Tenofovir disoproksil fumarat merupakan NtRTI pertama untuk terapi infeksi HIV -1 . Obat ini digunakan dalam kombinasi dengan obat anti retrovirus lainnya. Tidak seperti NRTI yang harus melalui 3 tahap fosforilase intraseluler untuk menjadi bentuk aktif , NtRTI hanya butuh 2 tahap fosforilasi saja . Dengan berkurangnya satu tahap fosforilasi , obat dapat bekerja lebih cepat dan konversinya menjadi bentuk aktif lebih sempurna .

TENOFOVIR DISOPROKSIL Mekanisme Kerja bekerja pada HIV RT ( dan HBV RT ) dengan cara menghentikan pembentukan rantai DNA virus. Resistensi Disebabkan oleh mutasi RT kodon 65 Indikasi Infeksi HIV dalam kombinasi dengan evafirenz , tidak boleh dikombinasikan dengan lamivudin dan abakavir Efek Samping mual, muntah , flatulens , diare

C. NON –NUCLEOSIDE REVERSE TRANSCRIPTASE INHIBITOR ( NNRTI ) NNRTI merupakan kelas obat yang menghambat aktivitas enzim RT dengan cara berikatan di tempat yang dekat dengan tempat aktif enzim dan menginduksi perubahan konformasi pada situs aktif ini.

bekerja pada situs alosterik tempat ikatan non – subtrat HIV -1 RT NEVIRAPIN Mekanisme kerja bekerja pada situs alosterik tempat ikatan non – subtrat HIV -1 RT Resistensi resistensi disebabkan oleh mutasi pada RT Indikasi infeksi HIV -1 , dalam kombinasi dengan anti-HIV lainnya , terutama NRTI Efek Samping ruam, demam, fatigue, sakit kepala,somnolens, mual, dan peningkatan enzim hati.

2. DELAVIRDIN Mekanisme kerja sama dengan nevirapin Resistensi Disebabkan oleh mutasi pada RT Indikasi infeksi HIV -1 , dikombinasikan dengan anti HIV lainnya terutama NRTI Efek Samping ruam, peningkatan tes fungsi hati . Pernah di laporkan menyebabkan neutropenia

D. PROTEASE INHIBITOR ( PI ) Semua PI bekerja dengan cara berikatan secara reversibel dengan situs aktif HIV- protease. HIV-protease sangat penting untuk infektifitas virus dan penglepasan poliprotein virus .Ini menyebabkan terhambatnya penglepasan polipeptida prekusor virus oleh enzim protease sehingga menghambat maturasi virus , maka sel akan menghasilkan partikel virus yang imatur dan tidak virulen. Resistensi terhadap PI secara umum berlangsung lewat akumulasi mutasi gen protease

Mekanisme Kerja SAKUINAVIR Sakuinavir bekerja pada tahap transisi , merupakan HIV protease peptidomimetic inhibitor Resistensi Disebabkan oleh mutasi pada enzim protease .terjadi resistensi silang dengan PI lainnya Indikasi infeksi HIV , dalam kombinasi dengan anti HIV lain ( NRTI dan beberapa PI seperti ritonavir ) Efek Samping Diare, mual, nyeri abdomen .

Mekanisme Kerja Indikasi Efek Samping 2. INDINAVIR sama dengan sakuinavir Indikasi Infeksi HIV , dalam kombinasi dengan anti HIV lainnya seperti NRTI Efek Samping Mual, hiperbilirubinemia, batu ginjal

PENGGUNAAN KLINIS OBAT ANTIVIRUS Tujuan utama terapi antivirus pada pasien imunokompeten adalah menurunkan tingkat keparahan penyakit dan komplikasinya , serta menurunkan kecepatan transmisi virus . Sedangkan pada pasien dengan infeksi virus kronik , tujuan terapi antivirus adalah mencegah kerusakan oleh virus ke organ viseral , terutama hati , paru, saluran cerna dan sistem saraf pusat.

Pemberian terapi tunggal atau kombinasi Interaksi obat Beberapa hal yang perlu di pertimbangkan dalam penggunaan obat antivirus: Lama terapi Pemberian terapi tunggal atau kombinasi Interaksi obat Kemungkinan terjadinya resistensi