VALIDASI PROSES TERKAIT KONDISI STERIL Laboratorium Farmasetika Jurusan Farmasi FKIK Unsoed 4/22/2017

Validasi proses terkait kondisi steril Pengertian validasi Tahapan validasi 4/22/2017

Validasi Prinsip dasar pemastian mutu (Quality Assurance): Definisi: Mutu, keamanan, kemanjuran Mutu tidak ditentukan hasil uji produk akhir Proses harus terkendali Definisi: Pengadaan bukti terdokumentasi bahwa suatu sistem bekerja sesuai rencana (yang ditetapkan) 4/22/2017

Validasi Definisi (Indonesia/Asean): Merupakan suatu tindakan pembuktian dengan cara sesuai bahwa tiap bahan, proses, prosedur, kegiatan, sistem, perlengkapan, atau mekanisme yang digunakan dalam produksi dan pengawasan akan senantiasa mencapai hasil yang diinginkan Definisi (WHO guideline): The collection and evaluation of data, beginning at the process development stage and continuing through the production phase, which ensure that the manufacturing processes –including equipment, buildings, personnel, and materials- are capable of achieving the intended results on a consistent and continuous basis. 4/22/2017

Yang dibutuhkan dalam validasi: Yang perlu disadari: Validasi tidak membuat suatu proses menjadi lebih baik Validasi memberi bukti bahwa suatu proses:  telah (atau tidak) dibuat dengan baik  terkendali Proses yang tidak baik tidak dapat divalidasi Yang dibutuhkan dalam validasi: Kerjasama tim ahli (experts) Anggaran (budget) Perencanaan yang seksama (planning) 4/22/2017

Ruang lingkup validasi Proses produksi Input Rancangan produk Bahan awal Bangunan & fasilitas, sistem sarana penunjang (kritis), alat produksi/uji: Rancang bangun & kinerja Pembersihan Kalibrasi Protap Kegiatan Tahapan produksi Metode pengujian Penyimpanan/distribusi Output Produk akhir Sesuai tujuan penggunaan? Sesuai keinginan konsumen? Data kinerja produk 4/22/2017

Ruang lingkup validasi Proses penunjang Personalia (pelatihan, kualifikasi) Pengendalian perubahan (change control) Validasi ulang (revalidasi) Kualifikasi Suatu sistem harus dikualifikasi agar berfungsi dalam proses yang tervalidasi Suatu sistem dan/atau alat harus dikualifikasi 4/22/2017

Tahapan Validasi Kualifikasi Rancangan (Design Qualification) Proses melengkapi dan mendokumentasi kajian rancangan (design review) untuk meyakinkan bahwa seluruh aspek mutu telah dipertimbangkan dan dikaji pada tahap perancangan Kualifikasi Instalasi (Installation Qualification) Proses pemeriksaan instalasi untuk memastikan bahwa seluruh komponen memenuhi persyaratan yang ditetapkan dan telah dipasang secara tepat, kemudian bagaimana informasi terebut dicatat 4/22/2017

Tahapan Validasi Kualifikasi Operasional (Operational Qualification) Proses pengujian untuk memastikan bahwa masing-masing komponen/sistem dan/atau kombinasi sistem tersebut berfungsi sesuai rancangan, dan memenuhi kriteria kinerja yang ditetapkan pada rentang operasional dan bagaimana cara pengujiannya Kualifikasi Kinerja (Performance Qualification) Proses pengujian untuk memastikan bahwa masing-masing komponen/sistem dan/atau kombinasi sistem tersebut berfungsi sesuai rancangan, memenuhi kriteria kinerja yang ditetapkan, dan menghasilkan produk yang diinginkan secara konsisten dan berkesinambungan, serta bagaimana informasi tersebut dicatat. 4/22/2017

Pendekatan Validasi Prospective validation (validasi prospektif) Berdasarkan protokol validasi yang sudah dirancang sebelumnya - sebelum produk dipasarkan - untuk produk-produk baru Concurrent validation Berdasarkan data yang diperoleh selama proses terkini - produksi rutin (sudah berjalan tapi belum pernah divalidasi) 4/22/2017

Pendekatan Validasi Retrospective validation (validasi retrospektif) Berdasarkan kajian dan analisis data historis Revalidation (validasi ulang) Berdasarkan kajian data pengulangan validasi - periodik - perubahan signifikan 4/22/2017

Tujuan Validasi Pemastian mutu (Assurance of quality) Penghematan biaya (cost reduction) Pengurangan waktu sterilisasi  biaya energi Peningkatan produktivitas mesin  capital saving Peningkatan rendemen  produk retur berkurang Penurunan jumlah kerusakan mesin Peningkatan reputasi pabrik  gaji karyawan naik Peraturan pemerintah (government regulation) 4/22/2017

Jenis Dokumen Validasi Rencana induk validasi (RIV) Dokumen yang menyajikan informasi mengenai program kerja validasi secara menyeluruh  merupakan peta kegiatan validasi di suatu perusahaan Protokol validasi Dokumen yang menguraikan metode kegiatan yang akan dilaksanakan dalam rangka validasi suatu sistem atau proses, termasuk metode pengujian dan kriteria penerimaan atas hasil validasi Laporan validasi 4/22/2017

Laporan validasi Judul Identitas alat/sistem/proses yang divalidasi beserta tanggal Kesimpulan Uraian singkat hasil validasi Prosedur Sebutkan protokol (dilampirkan) Hasil Sebutkan laporan pengujian (dilampirkan) Disposisi/keputusan Kesimpulan akhir mengenai validasi yang dilaksanakan: diluluskan/ditolak Tanda tangan otorisasi Tim validasi, QA/QC 4/22/2017

Dokumen validasi RIV Protap Protokol Rujukan Laporan validasi Lembar kerja Lampiran data 4/22/2017

VALIDASI PEMBERSIHAN (CLEANING VALIDATION) Tujuan: untuk memberikan bukti tertulis dan terdokumentasi bahwa: Cara pembersihan yang digunakan tepat dan dapat dilakukan berulang-ulang (reliable & reproducible) Peralatan/mesin yang dicuci tidak terdapat pengaruh yang negatif karena efek pencucian Operator/pelaksana yang melakukan pencucian kompeten, mengikuti prosedur pembersihan dan peralatan pembersihan yang sudah ditentukan Cara pencucian menghasilkan tingkat kebersihan yang sudah ditetapkan. Misal: sisa residu, kadar kontaminan, dll. 4/22/2017

Mengapa prosedur pembersihan harus divalidasi? Peralatan digunakan untuk bermacam-macam produk Meningkatnya kontak permukaan antara bahan dengan alat/mesin Tuntutan c-GMP (current Good Manufacturing Practice) 4/22/2017

Bagaimana cara pelaksanaan validasi pembersihan? Pemilihan prosedur (protap) sanitasi yang diuji Pembuatan protokol validasi Penetapan metode pengambilan sampel Pembuatan lembar kerja (worksheet) validasi Pelaksanaan validasi Pengujian sampel Penentuan kriteria (batas) penerimaan Membuat kesimpulan Pembuatan laporan validasi 4/22/2017

Bahan-bahan yang sulit dibersihkan (dari pengalaman) Penetapan prosedur pembersihan (bekas produk/active substance) yang divalidasi Bahan-bahan yang sulit dibersihkan (dari pengalaman) Produk-produk yang memiliki tingkat kelarutan buruk Produk-produk yang mengandung bahan yang sangat toksik, karsinogenik, mutagenik, teratogenik, dll. Untuk bahan yang sama, dipilih yang memiliki dosis yang lebih tinggi 4/22/2017

Kriteria alat/mesin yang divalidasi Peralatan/mesin baru Untuk mesin yang sama (merk, jenis/tipe) hanya salah satu yang harus divalidasi Jika dalam proses menggunakan rangkaian mesin yang berbeda secara berkelanjutan (in line machine), masing-masing mesin harus tetap divalidasi secara terpisah. Jika rangkaian mesin merupakan kombinasi mesin yang permanen, validasi dapat dilaksanakan secara bersama-sama. 4/22/2017

Hal-hal lain yang perlu diperhatikan Desain peralatan (apakah banyak pipa-pipa, apakah ada kesulitan untuk melakukan sampling, lekukan-lekukan, dsb) Teknik sampling (metode pengambilan sampel): swab test, rinse sampling atau placebo sampling Jumlah titik sampling, lokasi sampling, kontaminasi sampel, dll. Formulasi: cairan, serbuk, aseptik, steril, eksipien, dll. 4/22/2017

Metode pengambilan sampel  metode apus (swab sampling method) Pengambilan sampel dengan cara apus umumnya menggunakan bahan apus (swab material) yang dibasahi dengan pelarut yang langsung dapat menyerap residu dari permukaan alat. Bahan yang digunakan untuk sampling harus: Kompatibel dengan pelarut & metode analisisnya Tidak ada sisa-sisa serat yang mengganggu analisis Ukuran harus disesuaikan dengan area samplingnya 4/22/2017

…metode apus Pelarut harus: Disesuaikan dengan spesifikasi bahan yang diperiksa Tidak mempengaruhi stabilitas bahan yang diuji Sebelum dilakukan validasi, harus dilakukan pemeriksaan/uji penemuan kembali (recovery test) dengan larutan yang diketahui kadarnya. 4/22/2017

Metode pembilasan akhir (rinse sampling method) Umumnya dilakukan untuk alat/mesin yang sulit dijangkau dengan cara apus (banyak pipa-pipa, lekukan, dll) Pelarut (bilasan akhir) dapat digunakan pelarut organik (metanol, alkohol) atau hanya aqua demineralisata, pelarut kemudian ditampung dan dianalisis Kelebihan: jika dilakukan dengan benar, hasil pemeriksaan mencerminkan kondisi seluruh permukaan alat Kekurangan: ada kemungkinan tidak seluruh sisa bahan (residu) larut dalam bahan pelarut sehingga residu tidak dapat terdeteksi. 4/22/2017

Metode dengan menggunakan placebo Dilakukan dengan cara pengolahan produk yang bersangkutan tanpa bahan aktif dengan peralatan yang sudah dibersihkan kemudian dianalisis Tidak disarankan karena tidak reproducible. 4/22/2017

Metode analisis (pemeriksaan) Metode analisis yang digunakan untuk pemeriksaan sisa residu HARUS sudah divalidasi Spesifik untuk bahan yang diperiksa Cukup sensitif untuk mendeteksi sisa residu Alat yang dipakai: HPLC (disarankan, tetapi biaya pemeriksaan mahal; spektro UV/Vis, dan KLT (biaya lebih murah) Pemeriksaan lain: pH, konduktivitas, kejernihan, sisa detergent. 4/22/2017

Penentuan total residu Dengan cara menjumlahkan sisa residu dari semua bagian Mengkonversikan jumlah total residu dari sisa residu yang disampling Jika tidak ada residu yang terdeteksi, perhitungan sisa residu menggunakan limit of detection. 4/22/2017

Kriteria penerimaan (acceptance criteria) Penentuan risiko terjadinya kontaminasi silang (cross-contamination) dengan “worst case scenario”: Seluruh sisa residu akan diterima (tercampur) oleh produk berikutnya Sisa residu akan tercampur secara homogen pada produk selanjutnya TIEL (Toxicological Insignificant Exposure Level) atau dosis terapetik terkecil per hari sebagai bahan perhitungan. 4/22/2017

Acceptance criteria Kriteria dosis  cemaran bahan aktif tidak lebih dari 0,001 x dosis harian maksimal per hari dari produk selanjutnya Kriteria ppm  produk berikutnya mengandung tidak lebih dari 10 ppm cemaran produk sebelumnya Bersih secara visual  pada alat yang telah dibersihkan, tidak terlihat secara visual adanya sisa produk sebelumnya. 4/22/2017

4/22/2017