Suci Pujiati 0806442121 MK: Telaah Kritis Risk factors for gastrointestinal bleeding : a Hospital based case control study Suci Pujiati 0806442121 MK: Telaah Kritis

Summary Perdarahan Gastrointestinal (GI) adalah masalah serius yang berhubungan dengan reaksi obat yang merugikan yang dapat menyebabkan kematian dan klaim kepada RS. Penelitian ini difokuskan pada investigasi faktor resiko perdarahan GI pertama (first time GI bleeding) dengan pemakaian obat dan interkasi obat-obat/DDIs (drugs and drug-drug interaction) pada klaim RS. Metode : studi case control berbasis populasi pada Kantonsspital Winterthur. Kasus  74 pasien perdarahan GI pertama pada tahun 2005 Kontrol  148 kontrol yang di-matched dengan kasus berdasarkan umur, jenis kelamin dan waktu kalender Hasil analisa multivariat : 1. OR GI dengan nonsteroidal antiinflamation drugs (NSAIDs) = 8,6 95% CI 3,1-23 2. OR GI dengan thrombocyte agregation inhibitors (TAI) = 2,2 95% CI (1,1-4,6) 3. OR GI dengan pemakaian anticoagulasi pada INR = 0,9 95% CI (0,4-2,3) 4. OR GI dengan pemakaian antikoagulasi pada INR >4 = 13 95% CI (1,2-150) 5. OR GI pada DDIs model dengan kombinasi pemakaian NSAIDs dan glukokortikosteroid = 20 95% CI (1,6-257) 6. OR GI pada DDIs model yg dikombinasikan pemakaian NSAIDs dan antikoagulasi oral = approximately 20 (8 kasus, 0 kontrol)

Summary Kesimpulan : INR > 4 faktor resiko utama perdarahan GI tanpa dikontrol dengan pemakaian antikoagulasi oral serta interaksi obat dan faktor resiko lain. Kombinasi pemakaian glukokortikosteroid atau antikoagulasi oral dengan NSAIDs merupakan faktor resiko besar pada perdarahan GI

Konsistensi Pirmohamed et al  obat2n yang kebanyakan terlibat dalam kasus klaim RS diantaranya diuretics (27,3%), aspirin (17,8%), NSAIDs (11,8%), warfarin (10,5%). Perdarahan GI 50% kausa utama kematian akibat ADRs. Asupan anticoagulant  faktor resiko perdarahan komplikasi The Netherlands study  ADR dapat menyebabkan perdarahan (8,6%) terkait dengan klaim RS, dan obat yang beresiko adalah jenis anticoagulant (17,8%) study Swiss, analisa retrospektif  klaim RS selama 1 tahun menemukan 4% ADRs dengan komplikasi GI (33%), yang disebabkan karena platelet aggregation inhibitors, NSAIDs, oral anticoagulant atau digoxin. Studi terdahulu  NSAID dan oral anticoagulant adalah faktor resiko perdarahan GI. Resiko jangka pendek perdarahan akan meningkat 6 kali (RR 5,8 2,3-14). Battistella et al, 0,3% pasien anticoagulant (usia diatas 66thn) yang dirawat mengalami peningkatan perdarahan pertahun, dengan contaminant NSAIDs sebagai faktor resikonya Obeservasional cohort study  RR perdarahan GI untuk usia diatas 66 tahun (pada non selective NSAIDs) = 4 (2,3-8,5).

METODE Definisi Kasus  pasien umur 18 tahun keatas yang didiagnosis menderita perdarahan Gastrointestinal pertama (yang sudah pernah atau saat ini menderita perdarahan dikeluarkan). Definisi Kontrol  pasien yang datang ke Departement of Medicine dengan keluhan penyakit selain perdarahan GI (yg sudah pernah atau saat ini menderita dikeluarkan). Diambil scr RANDOM 2 kontrol untuk 1 kasus (di-matched berdasarkan umur ± 1tahun, sex dan waktu klaim RS ± 1 bulan) Definisi Eksposure  obat yang digunakan oleh pasien pada saat terjadi perdarahan GI meliputi Glucocorticoids, Non Steroidal Antiinflamatory drugs (NSAIDs), Oral Anticoagulant, Selective Serotonin Reuptake Inhibitors (SSRIs), Thrombocyte Aggregation Inhibitors.

POPULASI STUDI Hasil Penelitian : Covariat, dimabil dari informasi mengenai resep obat pada klaim RS, meliputi : 1. Informasi demografi (umur, sex) 2. Tanggal masuk dan lama rawat dan diagnosis tambahan (seseuai dgn kategori dalam ICD-10) 3. Riwayat luka gastroinstestinal bukan perdarahan 4. BMI (Body Mass Index) 5. INR (International Normal Ratio) Hasil Penelitian : 1. Model adjusted musltivariat memperlihatkan bahwa NSAIDs, TAI, SSRIs dan anticoagulant adalah faktor resiko perdarahan GI. 2. OR NSAIDs = 8,6 (3,1-23), OR TAI = 2,2 (1,1-4,6), OR SSRIs = 3,3 (0,9- 12). OR anticagulant dengan rentang INR diatas 4 = 13 (1,2-150). Rentang INR normal bersfiat protektif namun tidak bermakna secara statistik. 3. Model multivariat DDIs perbandingan penggunaan NSAIDs, glucocorticosteroid dan keduanya dengan bukan penggunaan NSAIDs, gluko dan keduanya menunjukkan OR 8,3 (3-23), 1,4 (0,3-7,2) dan 20 (1,6-257).

POPULASI KASUS POPULASI STUDI POPULASI TARGET N = 19.385 Total pasien periode Januari-Desember 2005 pada Kantonsspital Winterthur N = 19.385 POPULASI KASUS POPULASI SUMBER Pasien pada Departemen of Medicine N = 4.713 POPULASI ELIGIBLE Kasus perdarahan GI pertama, umur 18 tahun keatas N = 90 16 pasien dikeluarkan 15 pasien sdh mengalami perdarahan GI sebelumnya 1 pasien  data klinis kurang memadai N = 74 kasus POPULASI ENTRANT 4 pasien meninggal POPULASI STUDI N = 70 kasus

POPULASI KONTROL 148 kontrol POPULASI STUDI POPULASI TARGET N = 19.385 Total pasien periode Januari-Desember 2005 pada Kantonsspital Winterthur N = 19.385 POPULASI SUMBER Pasien pada Departemen of Medicine N = 4.713 POPULASI ELIGIBLE Pasien non Perdarahan GI N = 4623 Diambil 2 kontrol, yang telah di matched dengan kasus 148 kontrol POPULASI ENTRANT 13 pasien meninggal POPULASI STUDI N = 135 kasus

Internal validity _ non causal Bias Seleksi Catatan medis pasien yang tidak lengkap belum sepenuhnya dikeluarkan Studi terakhir menyebutkan terdapat kesejangan hampir 40-50% pada catatan klinis pasien dengan laporan penggunaan obat pada pasien Pada non-prescription NSAIDs ketidakcocokan dilaporkan sebanyak 74% underreporting NSAIDs tidak dikeluarkan dalam studi Jumlah kasus kecil  Tidak adanya pernyataan ttg resiko perdarahan pada NSAIDs secara individual Jumlah kontrol sangat kecil, bahkan pd penggunaan NSAIDs dan antikoagulasi tidak memiliki kontrol  berpengaruh pada estimasi OR Bias Misklasifikasi Missing value data yang diambil dari electronic medical record belum sepenuhnya dikeluarkan (seperti INR pada terutama pada kelompok kontrol) Kesalahan diagnosis Hasil systematic review melaporkan hampir 60% pasien setidaknya setidaknya memiliki 1 kesalahan dalam riwayat resep obat Dosis dan durasi obat tidak ditetapkan

Confounding  penjelasan mengenai konfounding tidak dicantumkan dalam studi ini. Ada beberapa obat tertentu yang tidak diteliti dan memiliki resiko untuk menurunkan dan meningkatkan perdarahan GI seperti (ibuprofen, diclofenc, nimesulide, aceclofenac  menurunkan, naproxen, indometachim, ketolorac, piroxicam, dll  meningkatkan). Chance Variation = rentang CI pada variabel yang bermakna cukup besar ditambah dengan populasi studi yang kecil  Kemungkinan terdapat chance variation

Internal validity _ causal Kekuatan hubungan  Dari hasil OR multivariat pada tabel 2, kekuatan hubungan berbagai variabel yang berpengaruh cukup tinggi. Hubungan temporal = sangat jelas dimana eksposure (obat-obat yang dicurigai) sudah terlebih dahulu diberikan sebelum menderita perdarahan GI Hubungan dosis respon = tidak dijelaskan disini, karena studi ini hanya mencari faktor resiko perdarahan GI Konsistensi = 1. Asosiasi GI dgn INR>4 OR= 13, konsisten dgn Studi Norwegian, dimana 74% yang ditreatment dgn warfarin INR>4 mengalami perdarahan GI. 2. Pemakaian NSAIDs memiliki resiko perdarahan GI 9 kali lebih besar  konsisten dgn 2 studi kohort menunjukkan pemakaian NSAIDs 3,6 dan 5,5 kali lipat lebih besar menderita perdarahan GI, studi case control OR aceclofenac=1,4 dan ketorolac =25, menunjukkan perbedaan yg besar pada pemakaian secara individual

3. Pemakaian bersama NSAIDs dan glukokortikosteroid memiliki resiko perdarahan GI yang tinggi dibandingkan dengan pemakaian NSAIDs sendiri  konsisten dengan studi Hallas et al, peningkatan resiko 5,5 kali pada pasien dengan pemakaian NSAIDs dan resiko 10 kali pd penggunaan bersamaan NSAIDs dan glukokortikosteroid. Piper et al (peningkatan resiko dr 1,1- 4,4). Weil et al (peningkatan resiko 3,8-9,0). Mellemkjaer et al resiko perdarahan meningkat dari 3,6 sampai 11,5 pd kombinasi pemakaian anticoagulant dan NSAIDs. Studi kohort  pd pengguna NSAIDs (>65thn), resiko perdarahan GI 13 kali lebih besar. kombinasi dengan pemakaian antikoagulasi, OR=4,0 (3,4-4,8). 4. Analisa secara bersamaan penyakit DM, obesitas, hipertensi, kerusakan metabolisme lipoprotein, dan riwayat perdarahan GI bukan luka  faktor resiko perdarahan GI. OR hipertensi sebelum dan sesudah diadjustmengalami penurunan (2,4 mjd 2,2)  konsisten dgn studi terkini mybtkan hipertensi bukan faktor resiko independen perdarahan jika faktor resiko lain sdh dikontrol

Spesificity = INR dengan rasio normal tidak spesifik sebagai faktor resiko perdarahan GI, dimana pemakaian INR normal dengan anticoagulant akan menurunkan resiko namun tidak bermakna secara signifikan (OR 0,9; 0,4-2,3). Sedangkan INR > 4 merupakan faktor resiko perdarahan GI (OR 20; 1,6-257) Studi meta analisis OR perdarahan GI pada INR rentang 3-4 dibandingkan dengan rentang 2-3 = 2,3 (0,5- 1,0) tidak bermakna secara signifikan. diatas rentang normal merupakan faktor resiko perdarahan GI. Dan dari hasil meta analisis  OR perdarahan GI untuk INR 3 sampai 4 dibandingkan dengan 2 sampai 3= 2,3 (0,5- 10) tidak bermakna secara signifikan. INR >4 OR 33.

Eksternal validity Validitas eksternal tidak dijelaskan dalam studi ini. Apakah hasil yang diperoleh dapat diaplikasikan pada populasi eligible, sumber maupun target, tidak diketahui secara pasti. Presentan beranggapan bahwa, studi ini masih memiliki validitas internal yang rendah sehingga masih sulit untuk menggeneralisasikan hasil studi pada populasi yang lebih luas (validitas eksternal)

TERIMA KASIH