IMUNOTERAPI

DEFINISI Treatment of a disease with Therapeutic agents that promote or inhibit immune response By using immune components (antibodi, sel makrofag, sel dendritik, dan sitokin) Treatment and uses of immunotherapy : Transplantation, Autoimmunity, Chronic inflammation, Infectious disease, Cancer

DEFINISI Imunomodulator adalah senyawa obat/produk biologi yang digunakan dalam imunoterapi untuk membantu me-regulasi sistem imun. Regulasi  proses menormalkan, atau membantu mengoptimalkan respon imun. menstimulasi (Imunostimulan) mendepresi (imunosupresan) respon imun. mempotensiasi (Imunorestorasi)

Imunomodulator imunosupresif imunostimulasi Tolerogen - Transplantasi organ, - P. autoimun : SLE, Rhe. arthritis, dll Imunomodulator P. def. sistem imun: HIV, flu burung, p. tumor, p. kronis, p. infeksi, dll Tolerogen Blok co-stimulasi

Immunostimulant Substances that stimulate immunity Memperbaiki fungsi sistem imun dengan : merangsang terjadinya proliferasi diferensiasi, dan aktivitas sel pengatur imun (sel fagosit, makrofag, limfosit T dan B) mempengaruhi sistem komplemen

Immunostimulant Antisera – antibodies from another source – antivenom – transient but instant protection Vaccines – whole or part if infectious bacteria/virus – develop our own immunity Cytokines – interferon, etc

Imunosupresan 1. Menekan fungsi sistem imun melalui beberapa mekanisme : menghambat sintesis DNA, mengaktivasi sel T supresor menghambat aktivitas sel-sel Th. 2. Menghambat respon imun humoral – selular Aplikasi : Mencegah “penolakan” pada cangkok organ Pengobatan penyakit autoimun

CARA KERJA IMUNOSUPRESAN

Imunosupresan Inhibitor sel T spesifik : menghambat aktivasi dan proliferasi sel Th oleh ag serta ekspresi IL dan sitokin lainnya contoh : Siklosporin, Takrolimus Obat-obat sitotoksik : blok proliferasi dan diferensiasi sel B dan T contoh : Azathioprin, Siklofosfamid, Methotreksat, Mikofenolat mofetil, klorambusil

Imunosupresan Glukokortikoid menghambat ekspresi MHC dan produksi IL-1, IL-2 dan IL-6, dinding sel T tidak teraktivasi contoh : prednisolon, metilprednisolon Antibodi secara spesifik berikatan dengan sel Th, mencegah responnya dan mengurangi jumlahnya. contoh : Muromonab CD3, Antithymosit globulin (ATG)

Tolerogen Tolerogens are agents used to induce and maintenance the immune tolerance, the active state of antigen-specific non-responsiveness. The induction of immunological tolerance is necessary to avoid self-reactivity and useful for organ transplantation process. Sel imun tetap Aktif, tetapi tidak responsif thd antigen  autoimun diseases

Source of Immunomodulator Plant, animal, microbial (probiotics) or as synthetic products Berdasar berat molekul : BM rendah : alkaloid, steroid/terpenoid, flavonoid, kuinin, dll BM tinggi : bbrp polisakarida, protein, glikoprotein /lektin, Nukleotida The same substance can act as an immunostimulant or as immunosuppressive agent,  depending on the dose.

Compound having immunomodulatory effect class Source Immunomodulatory activity Con A Phytohemagglutinin (PHA) Plant lectin Activates T lymphocytes and cause them to secret various lymphokines Lipopoly-saccharide (LPS) Microbial product Activates B lymphocyte directly Polysaccharide (Zymosan, lentinan, pachymaran) Higher plants, fungi, mushrooms, seaweeds, algae, lichens, vegetables Activates macrophages, NK cells, and cytotoxic T lymphocytes and having anti tumor activity Gallic acid and protochatechuic acids (Catechols) Higher plant stimulation of phagocytosis BCG activates macrophages Thymosin (protein hormon) animal linduce the maturation of pre-T cells

Imunomodulator sintetik Levamisol, isoprinosin, pentoxifilin, simetidin, thiabendazol, DEC, Thalidomid Produk biologi: Sitokin: interleukin, interferon Senyawa-senyawa yang mempengaruhi metabolisme selular seperti inhibitor sintesis prostaglandin dan inhibitor enzim seperti bestatin, amastatin

Efektivitas Imunoterapi dipengaruhi oleh : Kesesuaian antigen target Optimasi interaksi antara antigen-antibodi Sel-sel APC dan sel T Adanya regulasi negatif dari sistem imun yang dapat menekan respon imun

Alasan Perkembangan Pengobatan Imunoterapi Majunya teknologi untuk pembuatan antibodi monoklonal Munculnya penyakit-penyakit baru yang resisten terhadap pengobatan lama Meningkatnya kejadian immunocompromised, dan orang-orang yang tidak mempunyai respon imun yang sempurna (penderita HIV/AIDs, SCIDs dll).

Masalah dalam Imunoterapi Diperlukan dignosis yang akurat Apabila terjadi infeksi berganda (supra infeksi) Harus diberikan secara sistemik (disuntikkan) Karena molekulnya besar (protein) sering memberikan problem respon imun Tidak dapat menembus barier otak dan plasenta Sulit menembus sel Mahal

Antibodi monoklonal (mAb atau Moab) antibodi monospesifik yang dibuat dari sel-sel imun identik yang semuanya klon dari sel induk yang unik. diproduksi dari fusi sel B dan sel myeloma membentuk hibridoma. Ab monoklonal hanya mengenal satu epitop. Imunisasifusiklon Sbg obat : dengan akhiran mab (natalizumab, trastuzumab, dll.)

Aplikasi terapi Antibodi monoklonal Induksi imunisasi pasif Diagnostik imaging Diagnostik molekular Monitoring terapi obat (untuk live-saving drug) Sistem penghantaran obat (DDS) Isolasi dan atau purifikasi obat baru Terapi kanker

Kelebihan penggunaan Ab monoklonal Sangat spesifik untuk patogen tertentu Aktif untuk extra maupun intraseluler Mempunyai beberapa mekanisme yang berbeda Dapat digunakan pada pasien imunokompromise Mempunyai waktu paruh yang panjang (~20 hari)

Stem cell Sel yang belum berdiferensiasi tapi memiliki potensi yg besar untuk terdiferensiasi menjadi berbagai jenis sel yang berbeda dalam tubuh. 2 sifat penting : Tdk pny fungsi khusus, tp dpt memperbaharui diri Dpt diinduksi mjd sel dengan tugas khusus

Jenis Stem cells berdasar kemampuan differensiasi totipotent  sel dapat mbtk suatu organisme secara utuh & jaringan extra- embryonic Pluripotent sel mbtk suatu organisme utuh dan dpt berdiferensiasi sel-sel dng 3 “germ layer” 3. multipotent atau unipotentsel-sel ini hanya bisa menjadi bbrp tipe sel yang telah spesifik utk suatu jaringan. contoh: sel darah & sel tulang

Sumber utama Stem cells 1. EmbrioEmbryonic stem cells Fleksibel, tidak akan habis, dapat diperoleh secara mudah,kemungkinan tjd penolakan imun,sulit dikendalikan 2. Sel dewasaAdult Stem Cells Hanya bbrp yang menunjukkan “plasticity”, terbatas masa hidup dlm kultur, tahan sistem imun, tanpa mengalami penolakan imun, pembentukan sel mudah, tdk stabil genetik.

Aplikasi Stem Cells Sumsum tulang diambil Kultur “STEM CELL” Pasien di kemoterapi Kultur limfosit ditransplantasi

Vaksin

Definisi Vaksin adalah antigen non-patogen yang meniru patogen tertentu dalam rangka untuk memperoleh respon imun seolah-olah itu adalah patogen yang sebenarnya dalam tubuh. Tujuan keseluruhan dari vaksin adalah untuk membentuk kekebalan thd patogen tertentu.

Imunisasi aktif dan pasif Kekebalan thd infeksi MO dapat dicapai dng imunisasi aktif atau pasif .  proses alamiah (transfer dari ibu ke janin atau oleh infeksi MO sebelumnya) atau dng cara buatan (injeksi antibodi atau vaksin)imunisasi pasif imunisasi aktifinokulasi dengan mikroba patogen/komponen antigen dari patogen (induksi kekebalan tp tdk menyebabkan penyakit)

Imunisasi aktif Tujuan → memperoleh kekebalan protektif dan memori imunitas.  Jika imunisasi aktif sukses, paparan berikutnya respon imun ↑→menghilangkan patogen / mencegah penyakit Infeksi alami dengan mikroorganisme, atau diperoleh artifisial dengan pemberian vaksin.  Result : sistem kekebalan tubuh memainkan peran aktifproliferasi sel T dan B reaktif antigen (hasil pembentukan sel memori) Vaksinasi anak-anak dimulai pada usia 2 bulan.

Mekanisme kerja vaksin fagositosis oleh APC sel dendritik (mengaktifkan sel T) sel T helper (sel Th) Aktivasi sel B Antibodi Sel memori

Rute pemberian Ada 3 rute pemberian berbeda, yi : Intradermal (intravenous, intramuscular, and subcutaneous). Oral - biasanya dalam bentuk cair Intranasal.

Booster Respon imun thd vaksin berpotensi menurun Diperlukan “booster”, pemberian vaksin ulang utk menguatkan dan memperpanjang durasi imunitas Pemberian selama respon primer, akan memperlama dan memperkuat respon melawan vaksin

Tipe vaksin Vaksin ada beberapa macam, setiap jenis memiliki keunikan Fungsi tiap jenis vaksin, sama, yi membentuk kekebalan terhadap suatu patogen Tipe vaksin menurut tujuannya : Vaksin dari virus/bakteri yg dilemahkan Vaksin dengan organisme utuh yg telah dimatikan Toksoid Vaksin dengan molekul permukaan Vaksin anti-idiotipe Vaksin DNA Vaksin Chimeric

Attenuated Virus/Bacteria Berisi virus / bakteri hidup yg dilemahkan MO akan berubah scr genetik maupun kimia tp tidak patogenik. Contoh vaksin dengan virus utk yellow fever (strain YF17D) yg dilemahkan

Killed Whole Organism Berisi patogen utuh yang sudah dimatikan (dng pemanasan maupun scr kimia) Contoh : vaksin Salk untuk polio (whole polioviruses, yg diinaktif dng formaldehid)

Toxoids Berisi eksotoksin (toksin yg dihasilkan bakteri) yg diinaktifkan dengan pemanasan maupun secara kimia Ditujukan utk membentuk kekebalan thd toksin yg dihasilkan bakteri tp tidak selalu membunuh MO Contoh : Antitoksin botulinum dan antitoksin diphtheria.

Surface Molecules Protein, karbohidrat, dan lipid, ditemukan pada permukaan patogendiisolasi dan digunakansbg vaksin. Protein dapat bekerja tunggal (molekul besar dan kompleks) enough to be used Karbohidrat dan lipid membutuhkan hrs dikonjugasikan dng protein molk besar utk dpt menjadi imunogenik Contoh : vaksin hepatitis B (antigen permukaan)

Anti-Idiotype Vaccines Vaksin berisi Ab yg diisolasi dr penderita Ab diinjeksikan ke dalam hewan coba yg akan menghasilkan Ab dengan antigen binding site mimics the epitope. Ab diisolasi dan selanjutnya diinjeksikan ke individu sehatAb dengan antigen binding site yg samaindividu akan memiliki kekebalan thd patogen itu.

DNA Vaccines Vaksin DNA berisi plasmid yg terdiri atas gen utk antigen tertentu. Setelah diberikan, plasmid diambil oleh sel target dan gen akan diekspresikandipresentasikan oleh molk MHC kelas I

Chimeric Vaccines Vaksin Chimeric  biasanya terdiri dari virus yang dilemahkan & telah direkayasa untuk membawa antigen dari beberapa jenis patogen. Misalnya, vaksin demam kuning YF17D telah direkayasa untuk membawa antigen dari HIV, berbagai jenis bakteri, malaria, bahkan kanker. Yang utama dr vaksin chimeric adalah pembentukan kekebalan terhadap penyakit yang berbeda dengan satu pemberian.

Metode produksi vaksin 3 metode utama utk produksi vaksin: In-vivo In-vitro Chemical Synthesis Beberapa vaksin dapat diproduksi menggunakan salah satu dari tiga metode tp ada jg vaksin lainnya, hanya dpt dng satu metode.

In-Vivo Vaksin diproduksi dalam organisme hidup Embrio telur ayam umumnya yg digunakan, utk produksi vaksin flu. Dpt diproduksi dalam tubuh hewan lab (misal : mencit)vaksin anti-idiotype. Bbrp spesies tanaman (misal : pisang) jg dpt digunakan utk memproduksi vaksin.

In-Vitro Digunakan teknologi rekombinan DNAyeast cultures, bacterial cultures, or cell cultures. Yg dpt diproduksi dng metode ini a.l. : vaksin chimerics, vaksin dng virus/bakteri yg dilemahkan

Chemical Synthesis Vaksin yg menggunakan peptida sintetis serta lipid terkonjugasi dan polisakarida umumnya diproduksi dng cara ini. Biasanya, metode ini digunakan dalam kombinasi dengan baik in-vivo atau in-vitroproduksi.

Resiko yang berkaitan dengan vaksin vaksin itu sendiri menyebabkan penyakit (vaksin dng organisme hidup) dapat berperilaku sebagai superantigen dan lebih merangsang sistem kekebalan tubuh. Kemungkinan adanya reaksi alergi, terutama vaksin yang diproduksi dalam embrio telur ayam ataupun pada tanaman.

terima kasih