BIOAVAILABILITAS OBAT Oleh : Lusiani Tjandra, S.Si, Apt, M.Kes

PRETEST Acidum Salicylicum 4 % - 6 % Kerjakan pada selembar kertas resep lengkap seandainya saudara sudah menjadi dokter. Px : anak 5 th, BB = 20 kg Diagnosis : Dermatosis Terapi : Acidum Boricum 2% - 4 % Acidum Salicylicum 4 % - 6 % Adeps lanae 2% BSO : setengah padat

Latar belakang Banyaknya produk obat yang kandungan zat berkhasiatnya sama atau setara ternyata mempunyai efek terapeutik yang berbeda. Contoh : Asam mefenamat  ponstan, mefinal, benostan, efek terapeutik berbeda perbedaan jumlah zat berkhasiat dalam darah Perlindungan konsumen (menjaga mutu obat yang beredar) Sebagai ringkasan studi klinis berguna menetapkan keamanan dan efikasi produk obat

Efek terapeutik berbeda krn : Sifat fisiko-kimia obat kelarutan, ukuran partikel, garam, asam, basa. Bentuk sediaan obat larutan, suspensi, puyer, tablet, kapsul Cara/ rute pemberian obat Intravaskuler, ekstravaskuler Formulasi obat proses pembuatan, kekerasan tablet.

Suatu obat dapat bekerja apabila zat aktifnya dapat mencapai bagian tubuh tempat obat bekerja dan dalam jumlah yang cukup untuk memberikan respons farmakologik. Bila jumlah zat aktif kurang  kegagalan terapi

Definisi Bioavailabilitas Jumlah relatif obat atau zat aktif suatu produk obat yang diabsorpsi serta kecepatan obat itu masuk ke dalam peredaran sistemik. Ketersediaan biologis produk obat. Efek terapeutik suatu obat sangat bergantung pada kadar obat dalam darah atau plasma. Sangat menentukan respon penderita  menentukan keberhasilan terapi.

Ekivalensi Obat Dua obat dengan zat berkhasiat yang sama tetapi dari pabrik yang berbeda belum tentu akan memberikan efek terapeutik yang sama. Bioavailabilitas berbeda

Ekivalensi secara kimiawi Dua produk obat mengandung zat berkhasiat yang identik dengan jumlah (dosis) dan dalam bentuk sediaan yang sama serta memenuhi syarat standart farmakope. Studi ini dilakukan secara in vitro

Ekivalensi secara biologis Dua obat yang ekivalensi secara kimiawi diberikan dalam dosis yang sama akan menghasilkan ketersediaan biologis dan fisiologis yang sama terbukti dgn kadar obat dalam darah. Dilihat dari : kurva dosis – respons sama atau identik Studi ini dilakukan secara in vivo

Ekivalensi terapeutik Dua produks obat ekivalen secara biologis bila diberikan dengan dosis dan kondisi yang sama kepada penderita akan memberikan efek terapeutik yang sama.

Ekivalensi secara klinis Dua produk obat yang secara kimiawi diberikan dalam dosis yang sama kepada penderita, bila memberikan efek klinis yang sama pula dan dapat diobservasi dengan melihat gejala penyakit penderita dinyatakan ekivalen secara klinis.

Contoh : Dua obat dari pabrik X dan pabrik Y yang mempunyai isi Tetracyclin HCl Isi obat Bentuk sediaan Dosis / satuan Syarat fisiko-kimia Tetracyclin HCl Kapsul 250 mg Memenuhi syarat Farmakope/ buku resmi Syarat biologis Kurva dosis-respons sama AUC sama

Contoh obat yang sering terjadi perbedaan bioavailabilitas Kelompok farmakologis Bahan obat Obat jantung - Digoxin Anti konvulsan - Phenytoin - Diphenylhydantion Anti koagulan - Dicoumarol - Warfarin Kemoterapeutik Sulfisoxazole Anti biotik Chloramphenicol Erythromycin Analgesik - Antalgin ( Methampyron)

Parameter penentu Bioavailabilitas 1. Waktu yang diperlukan sampai ke puncak ( t max) 2. Kadar puncak / tertinggi dalam darah ( Cp max ) 3. Area under the curve ( AUC )

t max t max adalah waktu konsentrasi plasma mencapai puncak dapat disamakan dengan waktu yang diperlukan untuk mencapai konsentrasi obat maksimum setelah pemberian obat. Pada t max  absorpsi obat maksimum setelah pemberian obat Harga t max menjadi lebih kecil, berarti - sedikit waktu diperlukan untuk mencapai konsentrasi plasma puncak, - bila laju absorpsi menjadi lebih besar

Cp max Cpmax adalah konsentrasi plasma puncak menunjukkan konsentrasi obat maksimum dalam plasma setelah pemberian obat Cpmaks  menggambarkan hubungan antara efek farmakologi suatu obat dan tingkat konsentrasi obat pada plasma  memberikan petunjuk, bahwa obat cukup diabsorpsi secara sistematik untuk memberikan respon terapetik

AUC Adalah area di bawah kurva yang mencerminkan jumlah total obat aktif yang mencapai sirkulasi sistemik AUC dapat dihitung secara matematis. Dua produk obat disebut BIOEKIVALEN bila AUC sama + serupa (Identik) Bila nilai AUC sama tetapi Tidak serupa maka tidak identik  belum bioekivalen akibatnya terjadi perbedaan pada :-kecepatan absorpsi, - onset, - duration, - intensitas obat  perbedaan bioavabilitas.

Gambar 1 : kurva kadar obat vs waktu

Gambar 2: kurva kadar obat vs waktu

Gambar 3 : kurva kadar obat vs waktu

Keterangan gambar 3 AUC obat A = AUC obat B Tetapi Kecepatan absorpsi dan onset of action tidak sama. Duration of action tidak sama Puncak intensitas tidak sama Akibatnya : Mula kerja obat tidak sama Lamanya bekerja tidak sama

Bioavaibilitas obat sangat ber gantung pada : Faktor Obat Faktor Penderita Obat yang sama diberikan pada penderita yang sama tetapi dalam keadaan yang berbeda dapat memberikan kurva dosis – respons yang berbeda.

Faktor obat yang mempengaruhi Bioavaibilitas obat : 1. Dosis Obat Dosis 100mg  Cp maks = 5ug/ml Dosis 200mg  Cp maks = 10 ug/ml 2. Kelarutan obat dan ukuran partikel obat Ascal dan Asetosal  Ascal lebih larut bioavailabilitas lebih besar 3. Obat dalam bentuk asam, basa, garam Erytromycin base dan Erytromycin Ethyl Succinat  EES libih larut air  Bioavailabilitasnya lebih besar

4. Bentuk sediaan urutan kecepatan absorpsi : inj >sol>susp>pulv>caps>tabl>Drege>Pil 5. Perbedaan formulasi I II R/Ergotamine 1mg R/ Ergotamine 1mg Lactosa qs Coffeine 100mg mf da in caps td no:x mf da in caps td no:x s dcform S dcform Bioavailabilitas R/I < R/ II

6. Zat tambahan dalam bentuk sediaan I II R/ Aspirin 500mg R/ Aspirin 500mg f da in caps td no:C Mg hydrox 500mg S dcform mf tab dtd No: C S dcform Bioavailabilitas R/I > R/ II

Faktor penderita yang mempengaruhi bioavailabilitas : 1. Umur, berat badan, LPT  px ≠ dosis berbeda 2. Waktu dan cara obat diberikan. PPI ( omeprozole ) H2 bloker (Ranitidine, Cimetidine ) Bioavabilitas meningkat bila diminum perut kosong. . Obat yang larut lemak + makanan lemak  kelarutan ↑ Bioavabilitas ↑  griseofulvin

3. Adanya makanan dalam lambung dan kecepatan pengosongan lambung 4 3. Adanya makanan dalam lambung dan kecepatan pengosongan lambung 4.Aktivitas enzim dalam saluran cerna dan hepar 5.Penyakit lain yang diderita terutama hepar dan ginjal 6.Obat lain yang diminum 7.Adanya First pass effect obat

Perbedaan Bioavailabilitas menyebabkan : Kecepatan obat diabsorpsi ke peredaran sistemik. Mula kerja obat ( On set) Intensitas krn beda kadar obat tertinggi yang dicapai dalam darah. Lamanya efek farmakologis dan efek klinis dari obat.

Pengaruh makanan terhadap Bioavailabilitas obat : Adanya makanan dapat berpengaruh pada Absorpsi Bioavailabilitas  efek terapeutik. Absorpsi berkurang : Penicillin V Aspirin Ampilicilin Levodopa Tetracyclin Rifampicin Erytromycin Isoniazide Absorpsi diperlambat : Amoxycillin Digoxin Cephradine Furusemide Cephalexin Aspirin Sulfadiazine Paracetamol Absorpsi ditingkatkan : Griseofulvin Propanolol Riboflavin Hydrochlorothiazide

Studi bioavailabilitas obat perlu dilakukan untuk obat – obat : 1. Yang besar pengaruhnya terhadap hidup matinya seseorang (life saving drugs) antara lain : Antibiotik - Chemoterapeutik Cytostatika - Antikoagulan Antidiabetika - Kardiotanika 2.Obat dgn Indeks terapeutik sempit 3. Mengalami first pass effect 4. Sustained release 5. Obat baru 6. Obat sukar larut

HALF LIFE OBAT Turunnya Cp dan lama efek obat  tergantung pada kecepatan metabolisme dan ekskresinya. ↓ Menentukan eliminasi obat (plasma half life obat) T ½ Half life pada manusia – manusia  beda (Variasi individual) Half life pada manusia – hewan  beda

Half life= waktu paruh = t ½ 1. Shelf half life  industri t ½ dalam tahun. 2. Biological half life  klinik t ½ dalam jam ↓ = Blood half life = Plasma half life = Elimination half life T ½ Biologis = Waktu yang diperlukan sehingga kadar obat dalam darah tinggal separuhnya ( 50 % ).

Half life Asetosal = aspirin 4 jam Glibenclamide 6 jam Insulin 40 menit Minocyclin 14 jam Trimetropim 10 jam Sulfametoxazol 10 jam Piroxicam 75 jam

SELAMAT BELAJAR TERIMA KASIH