POKOK BAHASAN III FAKTOR-FAKTOR YANG MEMPENGARUHI TOKSISITAS

FAKTOR-FAKTOR YANG MEMPENGARUHI TOKSISITAS FAKTOR INTRINSIK ZAT BERACUN FAKTOR INTRINSIK MAKHLUK HIDUP

FAKTOR INTRINSIK ZAT BERACUN FAKTOR KIMIA KONDISI PEMEJANAN

FAKTOR KIMIA ZAT BERACUN SIFAT Kimia-Fisika KIMIA *Tk.Ionisasi *Keterlarutan KIMIA Struktur Reaksi / Interaksi Translokasi obat Efektivitas Translokasi Biotransformasi Aksi Kimia Toksisitas Obat Spesifik / selektif Sifat Metabolik Tak spesifik Reseptor spesifik Menyeluruh Apa? Mengapa? Bagaiamana?

Contoh Sifat Fisika-kimia: Asam benzoat lebih mudah diabsorbsi dari lambung daripada usus (kaitannya dg pH dan pKa) Contoh aksi yg spesifik: paration dan metilparation ketoksikan (LD50) lebih besar paration, berkaitan dg penghambatan enzim asetilkolinesterase lebih besar paration shg asetilkolin menumpuk Contoh yang tak spesifik: Asam dan basa kuat mampu merusak sel, mungkin dg cara presipitasi protein yang berakibat denaturasi protein Larutan pekat dari pelarut organik, eter, kloroform, CCl4 aksinya tak spesifik.

Efek Ionisasi dan keterlarutan lipid atas translokasi zat beracun Zat beracun (pka) pH medium ionisasi [Tak terionkan ] + [ terionkan] Larut Lipid Lipid membran Translokasi mudah Bagaimana cara memperkirakannya ? Asam = pKa +log [tak terionkan]/[terionkan]

Apa pengaruh ionisasi dan keterlarutan didalam lipid atas translokasi dan ketoksikan zat beracun?

ZB-induk Metabolit Sifat Aktif (toksik) In aktif (tdk toksik) Sistem enzim ZB-induk Metabolit terubah Sifat Aktif (toksik) In aktif (tdk toksik) Kapan ? > Tak polar > polar Mengapa ? Resirkulasi/ redistribusi Ekskresi Toksisitas Sel sasaran

Apa hubungannya antara biotransformasi dan toksisitas zat beracun

Induksi Biotransformasi zat beracun Sistem enzim ZB-Induk Metabolit >>>>>>>> induktor Toksik Tidak toksik Toksisitas meningkat Toksisitas menurun

Phenobarbital

Inhibisi Biotransformasi zat beracun Sistem enzim ZB-Induk Metabolit <<<<<<<< Inhibitor Toksik Tidak toksik Toksisitas menurun Toksisitas meningkat

Faktor Kondisi Pemejanan Jenis Jalur Frekwensi Saat Dosis/Takaran Dapat berpengaruh pada ketoksikan zat beracun

www.wongfarmasi.blogspot.com

Keberadaan ZB di sel sasaran JENIS PEMEJANAN Sub Kronis KRONIS AKUT Keberadaan ZB di sel sasaran Ketoksikan ZB

Keberadaan ZB di sel sasaran JALUR PEMEJANAN Ekstra Vaskuler (p.o, inhalasi, s.c., i.m., i.p.) Intra Vaskuler (i.v, i.a., i.c) Keberadaan ZB di sel sasaran Ketoksikan ZB

Contoh Pengaruh Jalur Pemejanan Jalur Pemejanan LD50 Perbandingan Tabel 1. Pengaruh Jalur Pemejanan terhadap ketoksikan akut (LD50) Di-isopropil –fluoro-asetat (DFA) pada kelinci   Jalur Pemejanan LD50 Perbandingan ( X ) (mg/Kg) ( X/ i.v) i.v 0.34 1.00 i.p 2.90 i.m 0.85 2.50 s.c oral 4~9 11.7~ 26.5

Kec Absorpsi > Kec eliminasi Frekwensi Pemejanan Tungggal Dosis Besar Berulang Dosis Kecil KTM ( > cepat) KTM ( > sulit) Akumulasi Kec Absorpsi > Kec eliminasi Efek Toksik KTM Terlampaui

SAAT PEMEJANAN ZB SAAT KRITIS Blastogenesis Organogenesis Pematangan TERATOGENIK ( - ) ( - ) SAAT KRITIS

? Dosis Pemejanan ZB Normal Tidak Normal Dosis Besar Hipersensitif Alergi ZB- Sel sasaran >>>>>>>> ? Ketoksikan >>>>>>>>

= Keadaan Fisiologi Keadaan Patologi Faktor Intrinsik makhluk Hidup Kondisi Makhluk Hidup Keadaan Fisiologi Keadaan Patologi

Keadaan Fisiologi Berat Badan Umur Jenis Kelamin Suhu Tubuh Kecepatan pengosongan Lambung Kecepatan aliran darah Status Gizi Kehamilan Genetika

Berat badan besar = Kadar racun Kecil BB ringan = kadar besar Terkait dengan volume distribusi Umur = ADME Bayi belum sempurna enzim2 pemetabolisme Jenis kelamin: kendali sistem Hormon, kapasitas hati metabolisme tikus betina lebih sedikit------- ketoksikan betina 2x lebih besar Kec pengosongan lambung: keefektifan absorbsi ZB dari sal cerna Status gizi: mempengaruhi fungsi metabolisme-----aktivitas enzim (protein)…..kurang gizi, rendah protein.

Keadaan Fisiologi Kapasitas Fungsional Cadangan Penyimpanan ZB dalam Tubuh Genetika Toleransi

Kapasitas Fungsional Cadangan Organ Punya Kapasitas Cadangan Menutupi Efek Toksik Ringan Ketoksikan Zat Beracun

Penyimpanan Zat Beracun Dalam Tubuh Gudang Penyimpan Lemak Protein Tulang Akumulasi ZB Resirkulasi Ketoksikan ZB Contoh: DDT, Merkuri, Timah

- + Genetika Tempat aksi Obat Protein Reseptor Protein nir enzim Ciri Model genetika Cacat Jumlah <<<<<< Molekul kurang sempurna - + Dampak

Dampak Positif: Resisten terhadap racun Dampak negatif: lebih rentan

Toleransi dan Resistensi Toleransi murni melalui mekanisme adaptasi Toleransi terjadi pada pemberian berikutnya setelah exposure/pemejanan yang pertama Resistensi: Karena Genetika Resistensi terjadi sejak pemberian pertama kali

Ringkasan Pokok Bahasan III Ketoksikan ZB Dipengaruhi Faktor Intrinsik ZB Intrinsik makhluk Hidup ?????? Pengaruhnya ?????? Berpengaruh pada ketoksikan ZB Efektifitas: Translokasi, interaksi ZB