PENYAKIT HEREDITER SRI WAHYUNI, dr, M. Sc.

PENDAHULUAN Single-gene disorders disebut juga dengan Mendelian Trait karena ciri-cirinya sesuai dengan eksperimen Mendel Fenotip single-gene disorders didata oleh Victor McKusick dalam Mendelian Inheritance In Man (MIM) yang dapat diakses secara online (OMIM, pada homepage NCBI) Kira-kira 1500 gena yang mengalami mutasi sudah didata dari 30.000 gena yang sudah ada (5%)  masih banyak informasi yang belum diketahui Terutama ditemukan pada anak, < 10% pada pubertas, < 1 % pada dewasa

TERMINOLOGI Alel : varian alternatif informasi genetik pada lokus tertentu, anggota dari sepasang gen. Contoh R dan r merupakan alel satu sama lain, sedangkan R dan t bukan merupakan alel. Genotipe : sepasang atau satu set alel dari 2 kromosom pada lokus tertentu Fenotipe : ekspresi genotipe yang dapat diamati secara morfologis, klinis, biokemis atau molekuler Homozigot : satu set alel yang sama atau identik. Wild-type kalau terdapat pada sebagian besar individu, mutan kalau berbeda dari wild-type karena adanya muatasi, hanya dimiliki oleh sebagian kecil individu Heterozigot : satu set alel yang tidak sama

Alel : anggota dari sepasang gen Alel : anggota dari sepasang gen. Contoh R dan r merupakan alel satu sama lain, sedangkan R dan t bukan merupakan alel. Homozigot = individu dengan dua alel gen identik Jika kedua alel resesif, disebut homozigot resesif (contoh tt; rr). Jika kedua alel dominan, disebut homozigot dominan (TT; RR). Heterozigot = individu dengan dua alel gen berbeda. Apabila kombinasi alel dominan dan resesif (contoh Tt; Rr).

FAMILY PEDIGREE Ciri dari single-gene disorders adalah adanya pola pewarisan pada keluarga. Untuk menentukan pola pewarisan, maka perlu dibuat family pedigree dengan menggunakan simbol-simbol tertentu. Index case/proband/propositus : individu dalam keluarga dengan kelainan genetik yang pertama kali menarik perhatian dokter/peneliti Isolated case : hanya ada satu penderita dalam keluarga; kalau terjadi karena mutasi baru disebut sporadic case Istilah lain : sib, sibships, kindred, first-degree, second-degree, third degree families

Beberapa simbol family pedigree

Tidak semua kelainan genetik adalah kongenital; kelainan kongenital adalah kelainan yang dapat dikenali saat lahir, baik itu karena faktor genetik atau faktor lainnya Heterogenitas lokus : satu penyakit disebabkan oleh mutasi pada beberapa lokus yang berbeda, misalnya retinitis pigmentosa dan Ehlers-Danlos syndrome Heterogenitas Alelik : satu lokus yang mengalami mutasi dapat menyebabkan beberapa penyakit yang berbeda, misalnya mutasi pada RET gene menyebabkan hirschsprung disease dan multiple endocrine hyperplasia

Hirschsprung Disease

AUTOSOMAL RECESSIVE Autosomal resesif : kelainan pada autosom, fenotipe terekspresi hanya pada individu homozigot mutan / 2 alel mutan Satu normal alel sudah cukup untuk mengkompensasi alel mutan dan mencegah terjadinya penyakit, misalnya distrofin cukup 30% berfungsi sudah bisa menjalankan fungsi fisiologisnya Banyak kasus merupakan defek enzim, margin of safetynya lebar sehingga individu heterozigot menunjukkan fenotip yang normal. Pasien (homozigot mutan) mewarisi mutan alel dari kedua orangtuanya  orang tuanya carrier : membawa satu mutan alel (heterozigot)

Peluang orang tua heterozigot akan meningkat apabila terjadi perkawinan sedarah (consanguinity). Saat ini yang masih sering terjadi adalah perkawinan antar saudara sepupu (first-cousin marriages) di Jepang, India dan Timur Tengah. Di Indonesia belum ada angka yang pasti, tapi mungkin masih cukup tinggi. Xeroderma pigmentosum : 20% kasus merupakan hasil perkawinan antar saudara sepupu Risiko consanguinity untuk melahirkan keturunan abnormal (stillbirth, neonatal death, congenital malformation) adalah 3-5%, risiko non-consanguinity adalah 2-3%

Thalassemia

Anemia Sel Sabit (Sickle Cell Anemia)

Perbedaan sifat glutamat dan valin Glutamat : polar, asam Valin : non-polar, neutral

Struktur normal dan sickle hemoglobin

Eritrosit Anemia Sel Sabit

Contoh pedigree dari penyakit/kelainan autosomal resesif

Karakteristik Pewarisan secara Autosomal Resesif Apabila terdapat lebih dari satu dalam keluarga, biasanya ditemukan pada sibships (generasi yang sama), bukan pada orang tuanya atau anaknya Male dan female punya peluang yang sama Orang tua penderita merupakan carrier yang asimtomatik Orang tua penderita, pada beberapa kasus, masih ada hubungan kekerabatan Pada orang tua carrier, kemungkinan setiap anak sakit adalah 25%

AUTOSOMAL DOMINANT Lebih dari setengah Mendelian Disorders diwariskan secara autosomal dominan. Frekuansi dalam populasi tinggi; 1:500 orang Eropa dan Jepang menderita familial hiperkolesterolemia; 1:1000 orang Amerika utara menderita myotonic dystrophy Diwariskan dari generasi ke generasi dengan peluang 50% sehingga sangat membebani tidak hanya pada pasien, tetapi juga seluruh keluarga Mutasi baru sering ditemukan, ditandai dengan fenotipe yang tiba-tiba muncul dalam keluarga yang sebelumnya tidak ada riwayat penyakit tersebut

Pada autosomal dominan, satu alel tidak cukup untuk mencegah penyakit karena : Margin of safety sempit, sehingga 50% gena yang aktif tidak cukup untuk mencegah penyakit  haploinsufisiensi : setengah aktivitas normal suatu protein menyebabkan penyakit Mutan protein pengaruhi fungsi protein normal  dominant negative effect misalnya pada osteogenesis imperfecta Mutan protein meningkatkan fungsi (simple gain of function) mis.: achondroplasia; atau toksik terhadap sel, mis: Huntington Disease)

Variabilitas Fenotipik Penetrans : probabilitas satu mutasi gena akan terekspresi dalam fenotipnya. Penetrans 1 berarti 100% semua individu yang membawa mutasi akan sakit. Reduced penetrans apabila tidak semua individu yang membawa mutasi akan sakit. Ekspresivitas : derajat berat ringannya fenotip yang terekspresi. Dua individu dengan mutasi yang sama, mungkin berbeda berat penyakitnya  variable expressivity Pleiotropik : ekspresi satu gena abnormal menyebabkan bermacam-macam fenotip, keterlibatan organ, tanda dan gejala

Pada autosomal dominan, homozigot mutan menunjukkan gejala yang lebih berat dibanding heterozigot. Misalnya pada achondroplasia, individu heterozigot mempunyai intelegensi yang normal dan hidup normal sesuai dengan kapabilitasnya. Tetapi individu homozigot mutan sering meninggal pada awal kehidupannya. Contoh lain adalah hiperkolesterolemia familial, individu homozigot mutan mempunyai harapan hidup yang lebih pendek dibanding individu heterozigot. Perkecualian adalah Huntington disease dan multiple endocrine neoplasi tipe II : individu heterozigot dan homozigot mutan mempunyai fenotip yang mirip

Achondroplasia

Ovalocytosis and protein band 3

Autosomal Dominant Inheritance

Karakteristik Pewarisan secara Autosomal Dominan Fenotipe dapat ditemukan pada setiap generasi Semua anak dari orang tua yang sakit mempunyai resiko 50% untuk mewarisi Anggota keluarga yang secara fenotip normal tidak akan mempunyai anak sakit, kecuali mereka dengan penetrans rendah atau dengan gejala ringan Tidak ada perbedaan rasio laki-laki dan perempuan Banyak kasus terjadi karena mutasi baru

X-LINKED Lebih kurang 1400 gena terdapat pada kromosom X, 40% terkait dengan penyakit X Inactivation : salah satu kromosom X pada wanita akan mengalami inaktivasi sehingga ekspresi gena kromosom X wanita sama dengan pria. Lyon Hypothesis : hanya 1 kromosom X wanita yang secara aktif ditranskripsikan. Inaktivasi terjadi pada awal kehidupan embrio secara acak, bisa terjadi pada X maternal atau paternal. Apabila X kromosom pada satu sel sudah terinaktivasi, maka sel keturunannya akan mewarisi kromosom yang terinaktivasi.

Beberapa bagian tidak mengalami inaktivasi (escape from X Inactivation) : Gena yang terletak pada pseudoautosomal region, daerah distal lengan pendek dan panjang krom X yang mempunyai kesamaan dengan krom Y karena terjadi pertukaran material saat crossing over Gena yang terletak di luar pseudoautosomal region, tetapi mempunyai copy di krom Y terjadi bukan karena crossing over Gena yang terletak di luar pseudoautosomal region, dan tidak punya copy di krom Y. Misalnya gena yang menyandi steroid sulfatase  ekspresi pada wanita lebih tinggi dibanding pria

Manifesting heterozygote : pada wanita heterozigot, alel yang sakit terletak pada X aktif, alel sehat justru terletak pada X inaktif pada semua atau sebagian besar sel sehingga penyakitnya manifest (mis.: buta warna, hemofili A, DMD)

X-LINKED RECESSIVE Fenotipe terekspresi pada pria dan wanita homozigot : X-linked resesif terbatas pada pria dan pada wanita dengan manifesting heterozygote. Hemofili A : X-linked resesif karena defisiensi faktor VIII, terkenal sebagai “royal hemofilia” karena diintroduksikan oleh Ratu Victoria ke dalam keluarga kerajaan Inggris. Hemofili pada ayah tidak akan diwariskan kepada anak laki-laki, tetapi kemungkinan sebesar 50% kepada cucu laki-laki dari anak perempuannya Bisa juga tidak terdeteksi sampai beberapa generasi sampai ada keturunan laki-laki yang mewarisi

Wanita homozigot mutan jarang terdapat, ayahnya sakit dan ibunya carrier, misalnya pada buta warna. Pada kondisi ini sering terjadi consanguineous marriage. Genetic lethal : laki-laki yang sakit tidak dapat menghasilkan keturunan. Terjadi pada penyakit yang progresif sehingga penderita tidak dapat mencapai usia reproduktis. Misalnya pada DMD, penderita harus dirawat dengan kursi roda pada usia 10-an tahun, kemudian harus dirawat dengan ventilator, meninggal pada usia belasan.

X-linked Recessive Inheritance

Karakteristik Pewarisan secara X-linked Resesif Insidensi lebih tinggi pada pria dibanding wanita Wanita heterozigot tidak manifest, kecuali pada manifesting heterzygote Ayah yang sakit akan mewariskan genanya pada anak perempuannya, anak laki-laki dari anak perempuannya mempunyai peluang 50% untuk mewarisi

X-LINKED DOMINANT Fenotipe terekspresi pada individu heterozigot Semua anak wanita akan sakit, tetapi semua anak laki-laki tidak  fully penetrant x-linked dominant Contohnya X-linked hypophosphatemic rickets yang ditandai dengan gangguan reabsorpsi fosfat oleh tubulus renalis  sangat jarang terjadi

X-Linked Dominant Inheritance

Karakteristik Pewarisan secara X-linked Dominan Laki-laki yang sakit dengan pasangan normal mempunyai anak laki-laki normal dan anak perempuan yang sakit Apabila ibunya carrier, peluang anak laki-laki dan perempuan untuk menderita sakit adalah 50%

Thanks for your attention