Pemilihan Antibiotika untuk Terapi Infeksi Bakteri Osman Sianipar Departemen/KSM Patologi Klinik & Kedokteran Laboratorium FK UGM/RSUP Dr. Sardjito Yogyakarta 14/09/2018 Pemilihan antibiotik

10 besar penyakit di Pelayanan primer Cough Fatigue Low back pain Fever Dyspnea Generalized abdominal pain Headache Vertigo/dizzines Chest pain Edema Ponka & Kirlew, 2006 14/09/2018 Pemilihan antibiotik

10 besar penyakit rawat inap 14/09/2018 Pemilihan antibiotik Pfuntner et al., 2013

Penyebab kematian terbanyak http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs310/en/ 14/09/2018 Pemilihan antibiotik

http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs310/en/index3.html 14/09/2018 Pemilihan antibiotik

14/09/2018 Pemilihan antibiotik

Peresepan yang menimbulkan resistensi antibiotik Penggunaan antibiotik yang salah untuk pasien yang salah Ketidaktepatan penggunaan antibiotik Ketidaktepatan dosis Ketidakpatuhan dg antibiotik yang diresepkan Niederman, Int J Antimicrob Agents ., 2005, 26(Suppl. 3): S170 S175 14/09/2018 Pemilihan antibiotik

Ketepatan diagnosis penyakit infeksi Didasarkan temuan klinis dan laboratorium Temuan Klinis: lokasi infeksi, tanda vital, kondisi pasien, riwayat penyakit Temuan laboratorium: ditujukan untuk menemukan etiologi dan pemeriksaan lain utk menemukan bukti infeksi, melalui pemeriksaan rutin, pemeriksaan mikroskopis, pemeriksaan serologi, pemeriksaan kultur dan uji kepekaan antibiotik, pemeriksaan molekuler 14/09/2018 Pemilihan antibiotik

Awal pengobatan antibiotika Keadaan kritis: terapi antibiotik empirik segera setelah atau bersamaan dengan pengambilan sampel Keadaan stabil: terapi antibiotik diberikan setelah pengambilan dan pengiriman sampel ke laboratorium Leekha et al., Mayo Clin Proc., 86, 156–167 (2011) 14/09/2018 Pemilihan antibiotik

Terapi antibiotik empirik dan definitif Terapi empirik: untuk infeksi pasien sakit kritis, berdasarkan keadaan klinis pasien, antibiogram, dan dilakukan sebelum hasil kultur tersedia. Contoh pemberian ceftriaxone dan vancomycin utk pasien dewasa muda yg diduga menderita mengitis (biasanya disebabkan S. pneumonia atau H. influenza). Terapi definitif: sth tersedia hasil uji kepekaan antibiotik untuk mengurangi biaya, toksisitas, dan mencegah munculnya resistensi antibiotik Leekha et al., Mayo Clin Proc., 86, 156–167 (2011) 14/09/2018 Pemilihan antibiotik

Profilaksis Prophylaxis is the use of antibiotics to prevent infection of a previously uninfected site. Primary Prophylaxis  Aims to prevent initial infection e.g. surgical prophylaxis Duration – prophylactic antibiotics usually required for <24 hours Only required whilst ongoing entry of bacteria into sterile body sites e.g. at the time of surgery  Secondary Prophylaxis Aims to prevent recurrent episodes of infection  Duration – usually long courses of antibiotics at reduced doses e.g. post-splenectomy, rheumatic fever, recurrent UTIs in children 14/09/2018 Pemilihan antibiotik

Hasil uji kepekaan antibiotik Ditujukan untuk memprediksi keberhasilan klinis atau kegagalan antibiotik yang diuji terhadap organisme tertentu Dilakukan dg metode difusi, dan dilusi Hasil dinyatakan sensitif, intermediate, resisten Tempat infeksi mempengaruhi pemilihan antibiotik Perlu pemeriksaan tambahan utk mendeteksi bakteri penghasil enzim ESBL Leekha et al., Mayo Clin Proc., 86, 156–167 (2011) 14/09/2018 Pemilihan antibiotik

Terapi antibiotik bakterisidal dan bakteriostatik Antibiotik bakterisida: menyebabkan kematian dan gangguan sel bakteri. Berefek pada dinding sel (misalnya, β-lactam) membran sel, (misalnya, daptomycin), atau DNA bakteri (misalnya, fluoroquinolones). Untuk kasus infeksi serius seperti endokarditis dan meningitis untuk mencapai efek kesembuhan yang cepat Antibiotik bakteriostatik menghambat replikasi bakteri tanpa membunuh bakteri. Leekha et al., Mayo Clin Proc., 86, 156–167 (2011) 14/09/2018 Pemilihan antibiotik

Terapi antibiotik kombinasi Terapi antibiotik kombinasi ditujukan untuk mencapai efek sinergi walaupun kombinasi ini juga dpt bersifat antagonis ataupun tdk ada efeknya Efek sinergi antar antibiotik ditunjukkan dengan efek gabungan dari dua atau lebih jenis antibiotik lebih besar dibanding jumlah masing-masing efek ketika diukur secara terpisah (ketika diuji in vitro) Leekha et al., Mayo Clin Proc., 86, 156–167 (2011) 14/09/2018 Pemilihan antibiotik

Contoh terapi antibiotik kombinasi Kombinasi β-lactam + aminoglikosida tertentu menunjukkan aktivitas sinergis terhadap berbagai bakteri gram positif dan gram negatif dan digunakan dalam pengobatan infeksi serius, dibutuhkan membunuh bakteri dengan cepat (misalnya, pengobatan endokarditis yang disebabkan oleh spesies Enterococcus dengan kombinasi penisilin dan gentamisin). Penisilin saja hanya bakteriostatik dan gentamisin sendiri tidak memiliki aktivitas yang bermakna. Leekha et al., Mayo Clin Proc., 86, 156–167 (2011) 14/09/2018 Pemilihan antibiotik

Contoh terapi antibiotik kombinasi Kombinasi penisilin atau ceftriaxone dengan gentamicin selama 2 minggu setara dengan pengobatan dengan antibiotik tunggal penisilin atau ceftriaxone selama 4 minggu untuk mengobati endocarditis yang disebabkan kelompok Streptococcus viridan Terapi empirik antibiotik kombinasi. Kombinasi antipseudomonas β-lactam dengan fluorokuinolon atau aminoglikosid utk mengobati pasien infeksi nosokomial yang kemungkinan besar disebabkan P. aeruginosa. Leekha et al., Mayo Clin Proc., 86, 156–167 (2011) 14/09/2018 Pemilihan antibiotik

Terapi kombinasi antibiotik Juga ditujukan untuk memperluas spektrum antibiotik dan mencegah resistensi antibiotik. Mekanisme resistensi terhadap 2 jenis antibiotik yang berbeda, kemungkinan strain mutan yang resisten terhadap kedua jenis antibiotik jauh lebih rendah dari pada kemungkinan munculnya resisten terhadap salah satu antibiotik Leekha et al., Mayo Clin Proc., 86, 156–167 (2011) 14/09/2018 Pemilihan antibiotik

Fractional inhibitory concentration index (FICI) MIC kombinasi antibiotik A MIC antibiotik A MIC kombinasi antibiotik B MIC antibiotik B + Xia et al., IJID., 2014, 23: 90-93 14/09/2018 Pemilihan antibiotik

Fractional inhibitory concentration index (FICI) ≤ 0,5 = sinergi < 0,5 - ≤ 1 = aditivitas <1 - ≤ 2 = interaksi tak menentu > 2 = antagonis Xia et al., IJID., 2014, 23: 90-93 ≤ 0,5 = sinergi < 0,5 - ≤ 1 = aditivitas <1 - ≤ 4= interaksi tak menentu > 4 = antagonis Lewis et al., JAC., 2002, 49: 345–351 14/09/2018 Pemilihan antibiotik

Fractional inhibitory concentration index (FICI) ≤ 0,5 = sinergi < 0,5 - ≤ 0,75 = sinergi sebagian 0,76 – 1 = aditivitas > 1 - ≤ 4= interaksi tak menentu > 4 = antagonis Choi et al., Molecules., 2009, 14:1773-1780 ≤ 0,5 = sinergi > 0,5 FIC ≤ 4 = Tak ada interaksi > 4 = antagonis Odds., JAC., 2003, 52: 1 14/09/2018 Pemilihan antibiotik

14/09/2018 Pemilihan antibiotik

MG + NA: 12,5% sinergi; 75% sinergi sebagian, 12,5% interaksi tak menentu 14/09/2018 Pemilihan antibiotik

Pertimbangan faktor pasien Faktor tersebut meliputi fungsi hepar dan ginjal, usia, variasi genetik, kehamilan dan masa menyusui, riwayat alergi atau intoleransi, serta riwayat penggunaan antibiotik. Pemberian antimikroba tertentu, seperti dapson, primakuin, dan nitrofurantoin dapat mengakibatkan hemolisis pd pasien difisiensi G6PD Riwayat terapi antibiotik sebelumnya 14/09/2018 Pemilihan antibiotik

Rute pemberian antibiotik Pemberian parenteral: untuk infeksi berat dan atau ada gangguan di tractus gastrointestinal. Saat ini pemberian parenteral dilakukan utk pasien rawat jalan. Outpatient parenteral antibiotic therapy (OPAT) Pemberian enteral: Umumnya utk infeksi derajat ringan-sedang, fungsi gastrointestinal normal. Untuk infeksi invasif (seperti pneumonia, pielonefritis, atau abses), disarankan memilih antibiotik yang memiliki penyerapan dan bioavailabilitas yang sangat baik spt fluoroquinolones, linezolid, trimethoprim-sulfamethoxazole, dan metronidazol 14/09/2018 Pemilihan antibiotik

Antibiotik oral dg bioavailability ≥ 90% Linezolid Minocycline Trimethoprim-sulfamethoxazole Voriconazole Cephalexin Clindamycin Doxycycline Fluconazole Levofloxacin Doxycycline, trimethoprim-sulfamethoxazole, levofloxacin, or clindamycin pemberian oral lebih disarankan untuk pasien infeksi MRSA yg didapat dari komunitas dibanding Vancomycin intra vena  DeMaio, Infect Med. 2004;21(10) 14/09/2018 Pemilihan antibiotik

Outpatient parenteral antibiotic therapy (OPAT) Telah diterima sebagai asuhan baku Keuntungan: LOS turun, lebih efisien, luaran pasien yang baik OPAT diberikan dg 3 cara: peripherally inserted central catheter (PICC) lines, midline catheters, dan peripheral lines PICC kateter dimasukkan mulai dari vena cephalica atau basilica dan berakhir pd bagian tengah distal vena cava superior PICC utk pengobatan lebih dari 2 minggu Kateter yg berakhir di VCS utk hiperosmolar antibiotik dg pH < 5 atau > 9  DeMaio, Infect Med. 2004;21(10) 14/09/2018 Pemilihan antibiotik

3 cara pemberian OPAT 14/09/2018 Pemilihan antibiotik

Farmakodinamik antibiotik Penting dalam menentukan rejimen dosis Contoh. Seorang wanita 70 tahun dengan cretinine clearance sekitar 30 mL/menit yang sedang dirawat dengan ciprofloxacin untuk pielonefritis disebabkan oleh E. coli. Pengobatan per oral 500 mg setiap 24 jam lebih baik dibanding 250 mg setiap 12 jam.* Pengobatan dengan ampisilin intravena dosis 1 gram setiap 4 jam akan lebih baik dari pada 2 gram setiap 8 jam** *Czock & Rasche, Eur J Med Res., 2005, 145–148 ** Leekha et al., Mayo Clin Proc., 86, 156–167 (2011 14/09/2018 Pemilihan antibiotik

Daya guna antibiotik pada tempat infeksi Kadar antibiotik yang diperoleh di beberapa tempat (misalnya, mata cairan, cairan cerebrospinal, rongga abses, prostat, dan tulang) sering jauh lebih rendah dari kadar di serum Misalnya, sefalosporin generasi pertama dan kedua dan makrolida tidak melewati sawar darah-otak sehingga tidak direkomendasikan untuk infeksi sistem saraf pusat Leekha et al., Mayo Clin Proc., 86, 156–167 (2011) 14/09/2018 Pemilihan antibiotik

Daya guna antibiotik pada tempat infeksi Fluoroquinolones mencapai kadar tinggi di prostat, untuk pengobatan prostatitis Daptomycin, bakterisida sangat baik terhadap bakteri gram positif, tidak berguna untuk pengobatan pneumokokus pneumonia karena dihambat surfaktan paru-paru Ada antibiotik (misalnya, aminoglikosida) kurang aktif dalam oksigen rendah, pH rendah, dan lingkungan abses yang protein tinggi --- >drainase abses dapat dilakukan untuk meningkatkan efikasi antibiotik Leekha et al., Mayo Clin Proc., 86, 156–167 (2011) 14/09/2018 Pemilihan antibiotik

Daya guna antibiotik pada tempat infeksi Antibiotik di kelas yang sama bisa berbeda satu sama lain, misalnya: Moxifloxacin tidak mencapai kadar urin signifikan karena ekskresi ginjal yang rendah dan karena itu tidak cocok untuk pengobatan infeksi saluran kemih. Levofloxacin dan ciprofloxacin merupakan pilihan yang sangat baik untuk infeksi saluran kemih disebabkan oleh bakteri yang rentan Leekha et al., Mayo Clin Proc., 86, 156–167 (2011) 14/09/2018 Pemilihan antibiotik

Antibiotik untuk infeksi bakteri multiresisten Jenis infeksi Pilihan antibiotik MRSA Pilihan: Glikopeptida misalnya Vancomycin dan Teicoplanin Linezolid untuk mengobati infeksi kulit dan jaringan lunak Mupirocin aplikasi lokal (intranasal menawar x 5 hari) untuk eradikasi karier Daptomycin IV untuk pengobatan infeksi kulit yang komplikasi dan bakteremia karena Staphylococcus aureus ESBL Carbapenem (Ertapenem, Meropenem dan Imipenem) Piperasilin-Tazobactam dan Cefoperazone-sulbactam dapat dianggap pilihan pada infeksi ringan 14/09/2018 Pemilihan antibiotik

Antibiotik untuk infeksi bakteri multiresisten Jenis infeksi Pilihan antibiotik VRE Linezolid merupakan satu-satunya obat yang secara khusus disetujui untuk pengobatan infeksi aliran darah VRE. Linezolid mungkin sangat berguna pada pasien yang memerlukan terapi oral atau rawat jalan (ketika terapi intravena tidak diinginkan), yang tidak toleran terhadap glikopeptida, atau yang memiliki gangguan fungsi ginjal Doxycycline bukan merupakan terapi antibiotik lini pertama dan digunakan untuk isolat yang sensitif yang bukan penyebab bakteremia atau endokarditis, serta tidak boleh digunakan sebagai monoterapi 14/09/2018 Pemilihan antibiotik

Antibiotik untuk infeksi bakteri multiresisten Jenis infeksi Pilihan antibiotik VRE Nitrofurantoin untuk mengobati infeksi saluran kemih Fosfomycin untuk mengobati sistitis Kloramfenikol untuk mengobati E. faecium dan E. faecalis yang sensitif terhadap kloramfenikol, bukan lini pertama dan bukan utk monoterapi Gentamisin atau streptomisin yang dikombinasi dengan ampisilin untuk pengobatan endokarditis enterococcal Streptomisin digunakan ketika gentamisin tidak dapat digunakan karena resistensi 14/09/2018 Pemilihan antibiotik

Antibiotik untuk infeksi bakteri multiresisten Jenis infeksi Pilihan antibiotik VRE Tigecycline merupakan antibiotik yang memiliki aktivitas in vitro terhadap spektrum yang luas bakteri gram-positif dan negatif, anaerob serta patogen multi resisten seperti MRSA dan VRE Daptomycin tidak untuk pengobatan infeksi VRE dan endokarditis 14/09/2018 Pemilihan antibiotik

Antibiotik untuk infeksi bakteri multiresisten Jenis infeksi Pilihan antibiotik CRE Polymyxin, tigecycline dan fosfomycin Colistin pernah dilaporkan berhasil dipakai mengobati infeksi CRE Tigecycline dilaporkan memiliki efek secara in vitro untuk isolat E. coli yang resisten terhadap carbapenem Tigecycline dilaporkan berhasil untuk mengobati kasus infeksi CRE. Tidak cocok untuk infeksi saluran kencing karena hanya 22% diekskresikan dalam urin 14/09/2018 Pemilihan antibiotik

Prinsip umum pemberian antibiotik Antibiotik untuk infeksi bakteri hanya diberikan jika: Keluhan nyata atau berat Risiko tinggi komplikasi Infeksi tidak sembuh atau tidak mungkin sembuh Menggunakan antibiotik lini pertama Pemberian antibiotik spektrum luas hanya utk kondisi tertentu BPAC, Antibiotic choices for common infection, 2013 14/09/2018 Pemilihan antibiotik

Pilihan antimikrobia terbatas utk infeksi MDR A. baumannii yg berat In vitro, colistin paling efektif 14/09/2018 Pemilihan antibiotik Clin Infect Dis, 2006, 43: s 95-9

Kombinasi peresepan Colistin + imipenem Colistin + rifampin Colistin + azithromycine Colistin + imipenem + rifampin NEJM, 2008, 358: 1271-81 Clin Infect Dis, 2006; 43: s 95-9 14/09/2018 Pemilihan antibiotik

Tigecyclin & MDR A. baumannii In vitro aktif dan scr klinis memiliki efek thd A. baumannii Telah dilaporkan adanya resistensi Sebagaian besar isolat pd outbreak tdk sensitif thd tigecycline NEJM, 2008, 358: 1271-81 14/09/2018 Pemilihan antibiotik

Sulbactam & MDR A. baumannii Salah satu dari 3 inhibitor β laktamase Memiliki aktifitas intrinsik melawan A. Baumannii Secara in vitro sensitivitasnya bervariasi Clin Microbiol Rev, 2008; 538 -82 14/09/2018 Pemilihan antibiotik

Colistin mampu menyembuhkan 80%, tetapi kemampuan eradikasinya 60% Episode VAP karena A baumannii memiliki komorbiditas, skor rognosis, mortalitas, frekuensi eradikasi serupa dg VAP penyebab lain Colistin mampu menyembuhkan 80%, tetapi kemampuan eradikasinya 60% 14/09/2018 Pemilihan antibiotik

Ringkasan Penyakit infeksi masih merupakan beban penyakit yang terjadi secara global Pemberian antibiotik diawali dengan kepastian diagnosis Pemberian antibiotik memperhatikan kondisi pasien, cara pemberian, tempat infeksi, farmakodinamik, isolat yang ditemukan, 14/09/2018 Pemilihan antibiotik

Terima Kasih 14/09/2018 Pemilihan antibiotik