KOMPLIKASI MUSKULOSKELETAL PADA HEMOPHILIA: Harlinda Haroen Hematology-Medical Oncology Division Internal Medicine Department Medical Faculty of Sam Ratulangi University Prof. Dr. R. D. Kandou General Hospital Manado

PENDAHULUAN Hemofilia: Gangguan pembekuan darah herediter X-linked recessive 30% mutasi spontan Etiologi: Defisiensi faktor pembekuan Hemofilia A : Defisiensi FVIII Hemofilia B : Defisiensi FIX

Manifestasi klinik berupa perdarahan spontan ataupun setelah trauma ringan Paling sering pada: Sendi (70-80%) Otot (10-20%) Membran mukosa (gusi, hidung, saluran kencing) Saluran cerna Intrakranial

Perdarahan sendi (hemartrosis) merupakan gejala khas pada hemofilia Paling sering terjadi pada sendi engsel yang besar seperti : sendi lutut, siku, ankle Lebih jarang pada sendi peluru seperti: sendi bahu, pergelangan tangan, sendi panggul

Destruksi tulang dan tulang rawan Hemartrosis berulang ↓ Sinovitis kronik Destruksi tulang dan tulang rawan Artropati hemofilik Nyeri sendi kronik

ACUTE COMPLICATIONS OF HEMOPHILIA Hemarthrosis (joint bleeding) Muscle hematoma (pseudotumor)

LONG-TERM COMPLICATIONS OF HEMOPHILIA Joint destruction Nerve damage

PATOGENESIS Struktur sendi sinovial Kapsul sendi yang tersusun dari : Kapsul fibrosis dan membrana sinovial Membrana sinovial, terdiri dari 2 lapisan: Lining layer berisi: Sel tipe A (makrofag) Sel tipe B (fibroblast) Sublining layer berisi: lemak, jaringan fibrous, dan kaya pembuluh darah Kartilago yang melapisi ujung tulang Cavum sinovial yang berisi cairan sinovial

Struktur sendi sinovial

Jalinan pembuluh darah di bawah sublining layer membrana sinovial merupakan sumber perdarahan sendi Fungsi membran sinovial: lubrikasi, nutrisi, dan mengeluarkan sisa produk dan debris termasuk darah. Darah dalam jumlah besar akan menyebabkan hipertrofi/hiperplasi sel sinovial.

Hemosiderin akan tertimbun pada membran sinovial, meningkatkan produksi sitokin pro inflamasi seperti IL-1, IL-6, dan TNFa Deposit besi juga akan menambah proliferasi sel sinovial melalui peningkatan ekspresi dari MYC (c-myc), merupakan pro-onkogen yang berhubungan dengan proliferasi membran sinovial, dan Mdm2, yang akan berikatan dengan tumor supresor p53 dan menghambat apoptosis

Terjadi peningkatan angiogenesis sehingga sendi lebih mudah berdarah Terjadi peningkatan angiogenesis sehingga sendi lebih mudah berdarah. dimediasi oleh: Pro angiogenic factors : VEGF, SDF-1, dan MMP-9 Pro angiogenic macrophage/monocyte cells Endothelial Progenitor Cells (EPGs) Hematopoietic Progenitor Cells (HPCs) VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) SDF-1 (Stromal Cell-derived Factor 1) MMP-9 (Matrix Metalloproteinase 9 )

Kerusakan kartilago merupakan akibat dari : Hasil akhir : sinovial akan menebal, terjadi sinovitis kronik, sendi akan membengkak permanen, dan mudah terjadi perdarahan ulang oleh adanya neovaskularisasi. Kerusakan kartilago merupakan akibat dari : - Sitokin pro inflamasi (IL-1, IL-6, TNFa) - Efek toksik besi secara langsung menyebabkan apoptosis sel kartilago - Penurunan sintesis proteoglikan yang diperlukan untuk mempertahankan integritas kartilago

Penebalan sinovial dan kerusakan kartilago akan menyebabkan erosi tulang yang pada perjalanan selanjutnya menjadi artropati, ditandai dengan kekakuan sendi , ROM menjadi sangat terbatas, deformitas sendi, dan nyeri kronik pada sendi yang terkena

Perdarahan intraartikuler Perdarahan berulang Deposisi hemosiderin Perubahan metabolisme kartilago Inhibisi sintesis proteoglikan Inflamasi sinovial (IL-1, IL6, TNFa) Hipertrofi/hiperplasi sel sinovial Neovaskularisasi Kerusakan kartilago Erosi tulang

Hemophilic arthropathy “Target joint” = irreversibly damaged joint with vicious cycle of injury and repeated bleeding

MANIFESTASI KLINIS Hemartrosis akut Didahului “tingling sensation”/aura Tanda inflamasi pada sendi:

Sinovitis Kronik Nyeri sendi kronik Pembengkakan sendi menjadi permanen Sendi menjadi kaku Range of Motion (ROM) menjadi terbatas Kasus berat: Tulang menyatu Deformitas sendi Kerusakan total sendi ↓ Hemofilik artropati

Perubahan sendi pada hemartrosis akut

Perubahan sendi pada sinovitis kronik – hemofilik artropati

Pada banyak kasus bersifat poliartikuler Terdapat “target joint” Sendi yang kena lebih peka terhadap perdarahan ulang Dikenal sebagai “ vicious circle” Hemartrosis - Sinovitis - Hemartrosis

Vicious circle pada hemophilia

Diagnosis Berdasarkan manifestasi klinis Imaging Hemartrosis, sinovitis , artropati Imaging X-Ray : mendeteksi perubahan pada tulang USG Doppler : mendeteksi perubahan pada sinovial dan kartilago sesudah perdarahan berulang CT-Scan/MRI : mendeteksi perubahan sinovial dan kartilago lebih awal Petanda serologi untuk mendeteksi sinovitis fase akut : VEGFA, HPCs, EPCs

PENANGANAN Multidisipliner Hematologist Physiotherapist Orthopedist Rheumatologist

Nyeri pada hemartrosis akut First aid : Protection ( pasang splint) Rest Immobilization (3-5 hari) Compression Elevation

Pemberian terapi pengganti (FVIII/FIX) segera Analgetik : Avoid NSAID non COX -2 inhibitor No aspirin Fisioterapi sesudah perdarahan teratasi untuk mencegah sinovitis dan mengembalikan ROM Aspirasi (kontroversial) Mempersingkat waktu kontak produk darah dgn sinovial Bahaya perdarahan ulang dan septik artritis

- Atasi nyeri dengan analgetik Nyeri pada sinovitis kronik Konservatif - Cegah perdarahan berulang dengan pemberian faktor pengganti (FVIII/FIX) - Atasi nyeri dengan analgetik - Fisioterapi untuk mempertahankan ROM dan kekuatan otot, mencegah kontraktur, dan mengurangi nyeri - Suntikan steroid intraartikuler dapat mengurangi nyeri dan inflamasi

Operatif Bila gejala tidak teratasi dengan terapi konservatif dapat dilakukan sinovektomi : Chemical agent Radiosinovektomi Pembedahan (artroskopi /bedah terbuka)

Nyeri pada artropati hemofilik Terapi : analgetik dan tindakan operatif Total hip / knee replacement Resection of radial head Ankle arthrodesis

Protokol pemberian analgetik pada nyeri sendi kronik (World Federation of Hemophilia 2005) Paracetamol/acetaminophen If not effective ↓ 1 COX-2 inhibitor (e.g. celecoxib, meloxicam, nimesulide, and others) OR Paracetamol/acetaminophen plus codeine (3-4 times/day) Paracetamol/acetaminophen plus tramadol (3-4 times/day) 2 Morphine: use a slow release product with an escape of a rapid release. Increase the slow release product if the rapid release product is used more than 4 times/day 3

Modalitas terapi lain terhadap nyeri: Pool therapy Massage dan relaxation Acupuncture Acupressure Heat therapy Efektifitas : uncertain

Pemberian Faktor Pengganti (FVIII/FIX) On demand & Profilaksis Terapi on demand Diberikan saat terjadi perdarahan akut atau untuk persiapan tindakan bedah Target FVIII/IX sesuai jenis perdarahan atau tindakan Untuk perdarahan sendi target 10-20 IU/dL* diberikan selama 1-2 hari , dapat diperpanjang bila respon inadekuat * Sesuai WFH 2005 untuk negara dengan ketersediaan faktor pengganti yang terbatas

Profilaksis Tindakan yang paling efektif untuk mencegah perdarahan berulang dan komplikasi sendi pada hemofilia Profilaksis primer: Diberikan sebelum adanya kelainan osteokondral, dimulai sebelum episode perdarahan kedua pada sendi besar, dan sebelum usia 3 tahun Profilaksis sekunder: Diberikan sesudah 2 atau lebih episode perdarahan sendi besar, sebelum adanya kelainan sendi Profilaksis tertier: Dimulai sesudah terjadi kelainan sendi

Dosis profilaksis Malmo protocol : Hemofilia A: FVIII 25-40 IU/kgBB 3 kali seminggu Hemofilia B: FIX 25-40 IU/kgBB 2 kali seminggu Utrecht protocol : Hemofilia A: FVIII 15-30 IU/kgBB 3 kali seminggu Hemofilia B: FIX 15-30 IU/kgBB 2 kali seminggu

RINGKASAN Nyeri sendi kronik terjadi pada pasien hemofilia yang tidak mendapatkan terapi adequat sehingga terjadi komplikasi pada sendi akibat hemartrosis berulang Penanganan konservatif nyeri sendi meliputi pemberian analgetik, terapi pengganti FVIII/FIX, dan fisioterapi Bila nyeri tidak teratasi dengan terapi konservatif maka dibutuhkan tindakan operatif Pemberian profilaksis merupakan tindakan yang paling efektif untuk mencegah terjadinya kerusakan sendi yang berakibat nyeri sendi kronik

THANK YOU