KIMIA MEDISINAL Adalah ilmu yang menerapkan prinsip-prinsip dan biologi untuk: kimia -Memahamimekanisme aksi obat -Memantapkan hubungan struktur-aktivitas biologis -Menemukanobat baru

HubunganKimia Medisinaldengan IlmuLain Mikrobiologi Toksikologi & Patologi Farmasetika Biofarmasetika Farmakologi Biologi & Kimia Organik & Biokimia Kimia Medisinal

Faktor yang mempengaruhiaksi biologisobat SIFAT FISIKA-KIMIA PARAMETER STRUKTUR KIMIA PERTIMBANGAN RUANG (STERIK)

SIFAT FISIKA-KIMIA –––––––––– Kelarutan dan koefisien Ionisasi Ikatan hidrogen Pembentukan khelat Aktivitas antarmuka partisi PARAMETER STRUKTURKIMIA –––––––––– Resonansi Efek induktif Potensial oksidasi Interaksi obat-reseptor Isosterisme PERTIMBANGAN RUAG(STERIK) –––––– Dimensi molekuler Jarak interatom stereokimia SIFAT FISIKA-KIMIA

SIFAT FISIKA-KIMIA –––––––––– Kelarutan dan koefisien Ionisasi Ikatan hidrogen Pembentukan khelat Aktivitas antarmuka partisi PARAMETER STRUKTURKIMIA –––––––––– Resonansi Efek induktif Potensial oksidasi Interaksi obat-reseptor Isosterisme PERTIMBANGAN RUAG(STERIK) –––––– Dimensi molekuler Jarak interatom stereokimia SIFAT FISIKA-KIMIA

..KELARUTAN & KEOFISIENPARTISI.. Kelarutan dalam cairan biologis Keofisien partisi (P) lipid/air Log P ~ lipofilisitas = hidrofobisitas Kelarutan& keofisien partisi sangat penting untuk obat agar dapat mencapai dan mempertahankan kadarnya dalam jumlah efektif pada lokasi aksi  untuk absorbsi & distribusi Kelarutan & keofisien partisi~ kemampuan untuk menembus membran sel Transfer obat melewati membran sel, >>difusi

Pengaruhlipofilisitaspadadurasiaksi - Contoh pada turunan barbiturat. - Substitusi asam barbiturat pada C5 (R5 & R5’) TOTAL C LIPOFILISITAS ONSET-DURASI 7-9 Paling lipofil Onset cepat Durasi pendek (<3 jam) 5-7 menengah Onset & durasi menengah (3- 6 jam) <4 Paling polar Onset lambat Durasi lama (>6 jam)

..IONISASI.. Obat bersifat asam/basa karena ada yang mempunyai aksi biologis dalam bentuk molekul dan ion Contoh: – Asam lemah – Basa lemah : turunan asam barbiturat : kokain Aksi obat terjadi di dalam sel/membransel.

Pengaruh ionisasi pada aktivitas biologis a.Ionisasi akan menurunkan meningkatkan kepolaranatau koefisienpartisi Garam asam/basa  diabsorbsi sebagai molekul tak terdisosiasi. Aktivitassebanding dengan kadar molekul bebas yang tidak terdisosiasi KOKAIN base NON POLAR. Solubility in water (1:600) KOKAIN HCl POLAR. Solubility in water (1:0,4)

Pengaruh ionisasipada OH aktivitasbiologis O OH H R R R N OH - H + tautomeri NH N -O-O HO NOH O NHNH OHO N menstabilkanion barbiturat Struktur aromatik lengkap  pada pKa = 7,4 R=H  asam barbiturat R=C2H5  asam 5-etilbarbiturat pKa = 4,0  tidak aktif hipnotik/sedatif

Pengaruhionisasi pada aktivitas biologis O O H3CH3CH3CH3C H3CH3CH3CH3C - OH NH H+H+ - O NO O NHNH O pH 7,4  hanya Pada menembus sawar otak Ion 5,5-dietilbarbiturat sebagian yang dapat Asam 5,5-dietilbarbiturat pKa = 7,4 Aktivitas hipnotik/sedatif

Pengaruh ionisasi pada aktivitas biologis b. Reaktivitasgugusasam/basapada permukaan di dalam O sel O + H+H+ OH - H3NH3N H2NH2N - OH O CH 3 pH media CH 3 tinggi  kadar anionmeningkatk, aktivitas kation biologis meningkat pH media rendah  kadar kation meningkat, aktivitas anion biologis meningkat O H 2 N OH CH 3

Pengaruh ionisasi padaaktivitas biologis O c.Memungkinkan memformulasi sediaan cair/larutan dari obat yang sukar larut O CH 3 R O OH CH 33 R=H  metilprednisolon praktis tidak larut dalam air CH 3 (1:>10000) R=COCH2CH2COOH  metilprednisolon-21-hemisuksinat sukar larut dalam air (1: ) R=COCH2CH2COONa  sodium metilprednisolon-21- hemisuksinat  mudah larut (1:1,5)

Pengaruhionisasi pada O aktivitas Cl biologis HNCl O + N-N- OR OOH R=H  kloramfenikol sukar larut dalam air R=COCH2CH2COONa  kloramfenikolNa suksinat sangat mudah larut dalam air

Obat Dengan Aksi Biologik dalam Bentuk Ion Ionisasi meningkat  aksi biologi meningkat Penetrasi ke membran sel sulit berkurang Obat-obat ini aksi biologiknya di luar sel

891 Obat Dengan Aksi Biologik dalam Bentuk Ion N Contoh:Aminoakridin + + N NH 2 N H H NH2 padaposisi 3,6 dan 9 menaikan kekuatanbasa untuk mempunyai aksi pH 7, maka: – Suhu 20oC, dibutuhkan – Suhu 37oC, dibutuhkan antibakteri yang efektif pada 75% terionisasi (kation) 67% terionisasi (kation)

Obat Dengan Aksi Biologik dalam Bentuk Ion Contoh: Aminoakridin N N HH HN2 pada posisi 4melemahkankekuatan basa Karena akan terbentuk ikatan hidrogen intra molekular NH2 pada posisi 1 dan 2 tidak menstabilkan resonansi, sehingga kekuatan basa lemah

Akridin, trifenilmetan & zat warna basa lain berfungsi sebagai antibakteri karena bentuk kationnya akan berinteraksi dengan anion esensial (misal: gugus asam) dari sel bakteri  membentuk suatu garam tinggi. O yangsukarterdisosiasidanstabilitas HOH ++ + Sel NRNR -- OHHOHH Sel bakteri umumnyamempunyaititik isoelektrik pada pH 4  pada pH 7,4, sel bersifat anion  obat-obat bentuk kation efektif

..IKATAN HIDROGEN.. Ikatan yang terbentuk antara H dengan N,O,F Protein terdenaturasi  ikatan hidrogennya pecah Kekuatan ikatanion± 1/50 N—H N—H N—H ikatan kovalen O—H ONFFONFF ONFONF F—H F—H N F—H O

H Ikatan hidrogen terjadi: OO ---- intra inter molekuler molekular N O HOHO ONON OO Umumnya intra lebih kuatdari inter Pada intra terbentuk cincin dengan 6 H)  >kuat (struktur>stabil) atom(termasuk Ikatan hidrogen berpengaruh terhadap sifat-sifat fisika molekul: t.d., t.l., kelarutan, serapan IR, dll

Hubungan ikatan Hidrogen aktivitas biologis dengan NN N HOHO HO NN N H3CH3C H H3CH3C H H3CH3C H Senyawa 1-fenil-3-metil-5-pirazolon  membentuk polimer linier akan

senyawa A: tidak larut dalam air, dan sukar larut dalam eter, non analgetik Senyawa B: mudah larut dalam air, agak sukar larut dalam eter, oartisi khas, penetrasi ke SSP baik, efek analgetik baik CATATAN: jika terbentuk polimer linier, penggantuan atom H dengan gugus metil, hanya menyebabkan perubahan sifat fisika kimia yang kecil N H3CH3C O N H CH 3

H O O Contohlain: OH HOHO OO OH Senyawa A: antibakteri, seperti asam benoat;analgetik- antipiretik; pKa 3,0; kelarutan dalam air > (300 xB) Senyawa B: antibakteri <, non analgetik; pKa 4,5; kelarutan dalam air >>

H O O O CH 3 HOHO OO O <<< O CH 3 Senyawa OH fenol Senyawa C: antibakteri terlindungi, OH karboksilat D: antibakteri > tidak ada ikatan hidrogen tidak membentuk cincin  asosiasi tidak kuat, OH fenol masih bebas

..PEMBENTUKAN KHELAT.. Khelat  senyawa kombinasi suatu donor elektron ion logam, membentuk suatu struktur cincin. Donor elektron~ligan Khelat menurunkan/menghilangkan efek toksik logam. Ligan harus bersaing secara efektif dengan sistem kimia tubuh dimana kelebihan logam terkait

SIFAT FISIKA-KIMIA –––––––––– Kelarutan dan koefisien Ionisasi Ikatan hidrogen Pembentukan khelat Aktivitas antarmuka partisi PARAMETER STRUKTURKIMIA –––––––––– Resonansi Efek induktif Potensial oksidasi Interaksi obat-reseptor Isosterisme PERTIMBANGAN RUAG(STERIK) –––––– Dimensi molekuler Jarak interatom stereokimia SIFAT FISIKA-KIMIA

ASPEK-ASPEK STRUKTUR KIMIA TIPE-TIPE AKSI FARMAKOLOGIS OBAT bergantung pada tingkat pengaruh struktur kimia terhadap aktivitas biologi, obat dikelompokkan menjadi: – Obat berstruktur non spesifik – Obat berstruktur spesifik

OBAT STRUKTUR NON SPESIFIK CIRI-CIRI: –––– Validasi struktur luas Aksi farmakologis lebih disebabkan oleh sifat fisika molekul dari pada oleh struktur kimianya Loka aksi tidak spesifik obat –––– Contoh: obat yang bekerja menekan fungsi sel, menyebabkan perubahan konformasi biopolimer (anastetik umum, bakterisida tertentu) SIFAT FISIKA: –––––––– Kelarutan Tekanan uap Koefisien partisi Tegangan permukaan

Strukturnya bervariasi, yaitu: –––––––––– Barbiturat Alkohol tersier Karbamat Amida N,N-diasilurea Obat-obatHipnotika Mempunyai 2 bagianmolekul – Bagian non ionik yang sangat polar – Bagian hidrokarbon atau hidrokarbon cukup lipofil Molekul untuk senyawa hipnotik: terhalogenasiyang –––––– Bersifat aktif permukaan Log P = 1-3 Contoh: etklorvnal, amobarbital

OBAT STRUKTUR SPESIFIK Sebagian besar obat merupakan tipe ini. Ciri: Efektif pada kadar < dari obat berstruktur non spesifik Sifat fisikokimia sama-sama penting untuk aksi farmakologi obat, namun (tertentu) struktur mempunyai pengaruh lebih besar Loka aksi: reseptor spesifik/enzim Perubahan struktur yang kecil menyebabkan perubahan aktivitas farmakologis yang besar.

2.1. RESONANSI & EFEK INDUKTIF Delokalisasi sistem elektron - akanmenstabilkan O O R R - O O + NH 3 NH 2 R R - O O

SIFAT FISIKA-KIMIA –––––––––– Kelarutan dan koefisien Ionisasi Ikatan hidrogen Pembentukan khelat Aktivitas antarmuka partisi PARAMETER STRUKTURKIMIA –––––––––– Resonansi Efek induktif Potensial oksidasi Interaksi obat-reseptor Isosterisme PERTIMBANGAN RUAG(STERIK) –––––– Dimensi molekuler Jarak interatom stereokimia SIFAT FISIKA-KIMIA

3.1. Dimensi Molekuler & Jarak Atom Reseptor mempunyai bentuk tertentu dan gugus- gugus fungsional yang berinteraksi dengan obat. Obat-obat mempunyai gugus-gugus fungsi yang berinteraksi dengan reseptor pada pembentukan kompleks obat-reseptor. Jarak intra atom gugus-gugus yang berinteraksi dengan reseptor pada obat harus sesuai dengan jarak intra atom gugus-gugus fungsional reseptor yang berinteraksi dengan obat.

Molekul yang mempunyai dimensi molekuler terlalu besar mengganggu interaksi. atom berbeda  interaksi gugus sulit terjadi  kekuatan aktivitas Jarak intra fungsional berbeda. Obat-obat yang mempunyai dimensi molekuler dan jarak intra atom yang berinteraksi dengan reseptor bersesuaian  bisa salling menduduki reseptornya  menghasilkan efek samping.

O CH 3 N N O O 5,5 A Adiponektin Difenhidramin 7,5 A CH 3 O + N N O H2NH2N O 5,5 A H2NH2N Prokain Carbakol

3.2.Isomerisme Isomer: – Optik – Geometrik – Konformasi

3.2.A. Isomer Optik Perbedaan hanya dalam pemutaran bidang cahaya terpolarisasi: isomer (+)/d ; (-)/l Enantiomer/zat enantiomorf/antipoda optik Perbedaan aktivitas farmakologik zat-zat enantiomorf disebabkan oleh perbedaan susunan ruang/stereokimia

Sistem R dan S (sistem Cahn, Ingold dan Prelog) Nomor Jumlah atom C atom tertinggi adalah prioritas utama isomer senyawa yang mempunyai n 2n2n asimetrik =isomer

ab ba c Senyawa 1 (R) c senyawa 2 (S) Pasangan zat enantiomerdengan gugus a,b, c, dan d dalam urutan nomor atom menurun a>b>c>d

OH OCl OH H2NH2N H2NH2N NHCl D(-)-treokloramfenikol HN OH L(+)-eritrokloramfenikol O Cl OH OCl OH H2NH2N H2NH2N NHCl HN D(-)-eritrokloramfenikol OH L(+)-treokloramfenikol O Cl

Pengaruh isomer optik terhadap aktivitas farmakologi Pada diasteromer – Tipe reaksi sama, sifat bisa berbda  aktivitas farmakologi berbeda Pada enantiomer – Obat berstruktur non spesifik aktivitas sama – Obat berstruktur spesifik aktivitas bisa sama, bisa juga berbeda. Paling umu berbeda

Senyawa1 2 a ca c b b

3.2.B. Isomer Geometri (cis-trans) Perbedaan konfigurasi strukutur karena perbedaan relatif atom/gugus pada sistem ikatan rangkap Isomer geometrik, bila mempunyai atomC asimetrik  enentiomer  H 3 C optik aktif H3CH3C H3CH3C CH 3 H H3CH3C H3CH3C H3CH3C H HH

Pengaruh isomer geometrik pada aktivitas farmakologi Isomer cis-trans memiliki sifat fisika kimia yang berbeda, ikatan interaksi obat-reseptor beda  respon/intensitas aksi biologis berbeda.

Contoh: OH dietilstilbestrol HOOH CH 3 OH HO H3CH3C H CCH 33 Jarak antaratomik gugus –OHpada transdietilbestrol dan pada estradiol adalah sama, yang menerangkan aktivitas estrogenik yang lebih besar pada isomer trans

3.2.C. Isomer Konformasi Perbedaan konfigurasi struktur karena rotasi atom/gugusan pada sekitar ikatan Bentuk-bentuk konformasi Gerhana (eclipsed), selang-seling (staggered), condong (skew), canggung (gauche)

Pada molekul siklik, bila gugus-gugus paling besar terpisah sejauh mungkin  paling stabil  kedudukan “staggered” kecuali jika terjadi daya tarik-menarik antar gugusan/atom.

Molekul Siklik Konformasi heterosiklik biasanya berkelakuan seperti karbosiklik

Pengaruh konformasi pada aktivitas farmakologi Akibat interaksi dengan molekul obat, reseptor mengalami konformasi  menstimulasi terjadinya respon biologi Suatu sisi rseptor hanya dapat mengikat satu konformasi obat dari banyak konformasi yang ada (konformasi farmakoforik) Susunan ruang pada konformasi ini sedemikian rupa sehingga semua ikatan molekul obat sebaris dengan sisi ikatan yang bersesuaian pada reseptor