NURUL AULIASARI, S.SI., M.SI FARMAKOKINETIKA NON LINIER

a. Farmakokinetika linier (tidak tergantung dosis) Perubahan konsentrasi obat dalam plasma proporsional dengan dosis yang diberikan Parameter farmakokinetika (F, Ka,Ke,Vd,Cl) obat tidak akan berubah bila dosis yang berbeda atau dosis ganda diberikan Mengikuti kinetika orde pertama Perbedaan farmakokinetika linier dan non linier

b. Farmakokinetika non linier Proses ADME tergantung pada carrier atau enzim Perubahan konsentrasi obat dalam plasma tidak proporsional dengan dosis yang diberikan Kinetika obat mengikuti orde nol dan orde satu Terjadi perubahan parameter farmakokinetika Perbedaan farmakokinetika linier dan non linier

Cara mendeteksi non linieritas Penentuan konsentrasi steady state pada dosis yang berbeda

Perbedaan farmakokinetik linear & nonlinear Pada sebagian besar obat yang mengalami farmakokinetik linear saat dosis meningkat, Cp ss akan meningkat secara proporsional (solid line). Namun, pada beberapa kondisi peningkatan Cp ss tidak proporsional dan melebihi peningkatan dosisnya karena proses penghilangan obat dari dalam tubuh mengalami kejenuhan atau disebut fenomena kinetika Michaelis- Menten (upper dashed line).

Penyebab farmakokinetika non linier Penyebab : a. Absorbsi b. Distribusi c. Metabolisme d. Ekskresi

Absorbsi Kejenuhan transport pada saluran cerna(dinding usus). Contoh: riboflavin, asam askorbat, dll Kejenuhan metabolisme pada saluran cerna (dinding usus dan hati). Contoh: propanolol, hidralazin Kelarutan yang kecil. Contoh : griseofulvin

Distribusi Kejenuhan ikatan obat dengan protein plasma. Contoh : fenilbutazon, nafroxen Kejenuhan pengikatan pada jaringan. Contoh: tiopental, fentanil

Metabolisme Kapasitas metabolisme yang terbatas oleh enzim, Contoh: fenitoin Autoinduksi. Contoh: fenobarbital, karbamazepin

Ekskresi Sekresi tubular aktif, Contoh : penisilin G Reabsorbsi tubular aktif, Contoh : glukosa dan vitamin larut air Perubahan pH urin, Contoh : Asam salisilat Perubahan aliran urin Nefrotoksisitas, Contoh : Aminoglikosida

Ciri farmakokinetika non linier dengan reaksi penjenuhan Eliminasi tidak mengikuti orde kesatu Waktu paruh obat lebih besar dengan meningkatnya dosis AUC tidak sebanding dengan jumlah obat dalam aliran sistemik Reaksi penjenuhan diakibatkan oleh interaksi obat (induksi enzim dan kompetisi enzim)

Persamaan Michaelis Menten

Parmakokinetika non linier digambarkan dengan persamaan Michaelis Menten : Dc/dt : kecepatan penurunan konsentrasi obat pada waktu tertentu = K o = R Vmax : kecepatan maksimum proses Km: kostanta michaelis

Penentuan Ko atau R (dosis/hari)

R vs R/Css

Contoh Soal Pria usia 18 tahun diberikan obat fenitoin untuk profilaksis post-traumatic head injury seizure. Dosis dan Css yang diperoleh adalah sbg berikut : Ko (mg/hari) Css (mg/L) Ko/Css (L/hari) 1003,

Contoh soal Pertanyaan : a. Tentukan nilai Vmax dan Km b. Tentukan Css pada dosis 200 mg/hari

Penyelesaian a. Menentukan V max dan Km : - Buat persamaan regresi linier Ko (Sumbu y) terhadap Ko/Css (Sumbu x) - V max diperoleh dari intercept (a) - Km diperoleh dari slope (b)

Ko (mg/hari) Css (mg/L) Ko/Css (L/hari) 1003,727, ,38 -V max = a = 361,79 mg/L hari -Km = b = 9,69 mg

b. C ss jika dosis 200 mg/hari

Atau Ko = Vmax. Css Km + Css 200 = 361,79.Css 9,69 + Css 200 (9,69 + Css) = 361,79 Css Css = 361,79 Css 1938 = 161,79 Css Css = 1938/161,79 Css = 11,98 mg/L

Soal Diketahui: Dosis 420 mg/hari dan 394 mg/hari Css = 20 mg/L dan 15 mg/L Tentukan : a. Ko/Css b. Vmax c. Km d. Css pada dosis 250 mg/hari

Ko (mg/hari) Css (mg/L) Ko/Css (L/hari) , ,27 -V max = a = 523,61 mg/L hari -Km = b = 4,93 mg

C ss jika dosis 250 mg/hari

Eliminasi obat dengan kapasitas terbatas dengan model kompartemen satu, IV

Contoh soal Obat dieliminasi dengan kapasitas terbatas dengan Km=100 mg, Vm= 50 mg/mL jam. Jika dosis obat diberikan 400 mg secara IV, tentukan waktu yang dibutuhkan untuk eliminasi obat 50%. Tentukan juga bila obat diberikan dengan dosis 320 mg.

Jawaban t = 1/Vm {( Do-Dt) + Km. Ln D0/Dt)} Untuk dosis 400 mg t = 1/50{ ( ) ln 400/200} t = 5, 39 jam Untuk dosis 320 mg t = 1/50{ ( ) ln 320/160} t = 4,59 jam

Latihan 1 Obat dieliminasi dengan kapasitas terbatas dengan Km=100 mg, Vm= 50 mg/mL jam. Jika dosis obat diberikan 6 mg secara IV, tentukan waktu yang dibutuhkan untuk eliminasi obat 50%. Tentukan juga bila diberikan dengan dosis 3 mg.

Jawaban 1 t dosis 6 mg = 1,446 jam t dosis 3 mg = 1,416 jam

Latihan 2 Pria usia 18 tahun diberikan obat rifampicin untuk tuberkulosis Dosis dan Css yang diperoleh adalah sbg berikut Dosis (mg)Css (mg/L)K 0 /Css

Latihan 2 (lanjutan) Tentukan : a. Nilai V max dan Km b. Css pada dosis 300 mg/hari

Ko (mg/hari) Css (mg/L) Ko/Css (L/hari) , ,00 -V max = a = 659,61 mg/L hari -Km = b = 7,45 L

C ss jika dosis 300 mg/hari

TERIMA KASIH