2 DEPRESANSIA (DEPRESAN SUSUNAN SYARAF PUSAT) Obat depresan/ obat penekan Susunan Syaraf Pusat (SSP) : senyawa yang dapat menghambat aktivitas SSP. Berdasar efek farmakologinya, penekan SSP dapat dibagi menjadi 5 kelompok: 1. Anestetika sistemik/ umum 2. Hipnotika–sedatifa 3. Depresan SSP dengan sifat relaksan otot kerangka 4. Obat penenang (antipsikotik) 5. Obat anti kejang (antikonvulsan/ antiepilepsi)

3 Anestetika sistemik : senyawa yang dapat menekan aktivitas fungsional SSP sehingga menyebabkan hilangnya kesadaran, menimbulkan efek analgesik dan relaksasi otot serta menurunkan aktivitas refleks. Anestetik umum : pengendalian, depresi reversibel aktivitas fungsional SSP, menimbulkan kehilangan kepekaan dan kesadaran & menghilangkan rasa nyeri selama pembedahan. Pertama menggunakan eter untuk pembedahan bisul tahun 1842 oleh Crawford Long (Gergia).

4 Tahap I (tahap kartikal): timbul analgesia masih sadar, tetapi penderita merasa sangat mengantuk karena depresi pada pusat kartikal. Tahap II (tahap kegelisahan): kehilangan kesadaran, tetapi depresi lebih berat pada pusat motor termasuk batang otak dan sereblum menimbulkan kegelisahan dan mengigau. Tahap III (anestesia surgikal), aktivitas refleks syaraf tulang belakang menurun dan menghasilkan relaksasi otot kerangka. Tahap dilaksanakannya operasi. Tahap IV (paralisis medulasi), kegagalan pernafasan dan terjadi kelumpuhan vasomotor mengakibatkan depresi fungsi utama medula dan batang otak..

5 Reseptor obat-obat anestesi lokal bekerja pada kanal ion Na. Obat anestika dan barbiturat, etanol serta anestetika volatil mempunyai tempat ikatan pada reseptor GABA (gamma amina butyric acid). Reseptor Anestesi

6 Mekanisme kerja obat-obat anestesi adalah dapat melintasi membran dan berikatan pada posisi sitoplasmik kanal ion Na dan juga menyebabkan Na mengikat kanal ion pada kondisi terinaktivasi, sehingga kanal ion tersekat, yang pada akhirnya menghambat hantaran transmisi impuls rasa sakit. Mekanisme kerja Obat Anestesi

7 Berdasarkan cara pemberiannya dibagi 2: 1. Anestesi inhalasi (contoh: eter, dietil eter) 2. Anestesi intravena (contoh: lidokain, kokain, prokain, dan halotan). Keuntungan anestesi inhalasi dibanding intravena : kedalaman anestesi dapat diubah cepat yaitu dengan mengubah kadar obat. Kemungkinan terjadi depresi pernafasan sesudah operasi kecil karena obat dieliminasi dengan cepat. Penggolongan Obat Anestesi

8 2.a.1. Vinileter : CH2=CH-O-CH=CH 2 2.a.2. Isofluran : CHF 2 -O-CHCl-CHF 2 2.a.3. Metoksifluran : CH 3 -O-CF 2 -CHCl 2 Anestesi Inhalasi N2ON2O

9 2.a.4. Dietileter (Eter) : CH 3 CH 2 OCH 2 CH 3 Mrpk anestesi sistemik yg cukup aman & banyak digunakan dlm pembedahan. Waktu induksinya lambat pd permulaan digunakan anestesi lain (vinileter & nitrogen oksida) 2.a.5. Enfluran (Ethrane) : CHF 2 -O-CF 2 -CH(F)Cl Daya anestesi serupa halotan, sering dikombinasi dg oksigen/ nitrogen oksida. Waktu induksi : 4–6 menit.

10 CH 3 CH 2 Cl Cepat menimbulkan induksi anestesia, dan diikuti cepat pulih setelah pemberian dihentikan. Untuk anestetika lokal dalam waktu yang pendek. Jika disemprotkan pada kulit tak terluka, cepat menguap, membekukan jaringan dan dengan dilaksanakan operasi kecil.

11 CF 3 CHBrCl Kekuatan anestestik-nya 4 x eter. Adanya gugus trifluorometil dan atom Br, Cl dan H pada satu atom karbon, menjadi satu molekul asimetrik, tidak terpisah dalam bentuk diasteromerik. Sifat kimia fisika dan kekuatan erat dengan kloroform, toksisitas lebih rendah. Waktu induksi sangat cepat, hilang setelah dihentikan.

12 Anestesi Intravena Nama ObatR1R2R3R4 Metoheksital NaCH 2 =CH-CH 2 -ONaCH 3 Tiamital NaCH 2 =CH-CH 2 -CH 3 -CH 2 - CH 2 -CH(CH 3 )-SNaH Tiopental NaCH 3 -CH 2 -CH 3 -CH 2 - CH 2 -CH(CH 3 )-SNaH Turunan barbiturat mpy masa kerja sangat pendek (< ½ jam) Efek : anestesi sistemik

Kerja obat : blokade reseptor asam glutamat N-metil-D- aspartat (NMDA). Ketamin dpt menimbulkan halusinasi. Ketamin menimbulkan perasaan terpisah dari keadaan di sekitar yg dialami, diikuti dg anestesia, analgesia dan kadang amnesia. Obat ini digunakan sbg agen tunggal (terutama utk prosedur pembedahan minor pd anak2). Dpt jg digunakan utk menginduksi anestesia pd anestesi inhalasi atau digunakan bersama dg dinitrogen monoksida utk memperoleh anestesia umum 13

14 Hipnotika & Sedatif : senyawa yang dapat menekan SSP sehingga menimbulkan efek sedasi lemah sampai tidur. Hipnotika : dapat menyebabkan tidur pulas Sedatif : keadaan terjadinya penurunan kepekaan terhadap rangsangan dari luar karena ada penekanan SSP yang ringan. Pertama digunakan etanol, kemudian opium yg digunakan oleh dokter. Bromida anorganik kloral, paraaldehida, sulfonal, dan uretan.

Mekanisme Aksi Secara umum golongan hipnotik-sedatif bekerja dg mempengaruhi fungsi pengaktifan retikula, rangsangan pusat tidur dan menghambat fungsi pusat arousal. 15

16 Durasi aksi panjang (6 jam atau lebih) Barbital=Veronal= 5,5’-dietilobarbiturikum Mefobarbital=Meboral= Metabirtal=Gemonil= 1-metil,5,5’-dietilbar- biturikum Fenobarbital=Luminal=5-fenil,5-etilobarbiturikum Awal aksi 30-60’ kecuali luminal 20-40’ Dosis sedatif berturut-turut: mg; mg; mg.

17 Aksi durasi menengah (3-6 jam) Butabarbital=Sandaptal Amobarbital=Amital Aprobarbital=Alurat Na butabarbital=Na butisol Talbutal=Lotusate Vinbarbital

18 Durasi aksi pendek (kurang dari 3 jam): Siklobarbital = phanodom Asam siklopentenilalilbarbiturat= Cyclopal Heptobarbital = Meclomin Heksetal = Ortal Na pentobarbital = Nembutal sodium Sekobarbital = Seconal

Kedua atom hidrogen pd C 5 harus diganti agar aktivitas maksimal. Memperpanjang rantai alkil = 5–6 atom karbon pd C 5 meningkat kekuatannya; C > 6 : aksi depressan menurun & dpt menghasilkan aksi konvulsan (lebih lifofilik). Rantai bercabang, siklik/ tak jenuh pd C 5 durasi aksi lebih pendek d.p rantai normal jenuh dengan jumlah atom C yang sama. Senyawa dengan gugus alkil pada kedudukan 1 atau 3 mempunyai aksi awal & durasi lebih pendek. Mengganti oksigen dengan sulfur pada karbon-2 memendekkan awal dan durasi. 19 H ubungan Struktur dan Aktivitas

20 Penggunaan : hipnotik-sedatif, menghilangkan ketegangan (anxiolitik, tranquilizer minor), relaksasi otot & antikonvulsan. Penggunaan di klinik: menghilangkan ketegangan, kegelisahan & insomnia. ESO : mengantuk, kelemahan otot, malas & kadang2 amnesia, hipotensi, penglihatan kabur & konstipasi. Penggunaan jangka panjang (dosis tinggi) : ketergantungan fisik & mental. Contoh : klordiapoksid, diazepam, klobazepam, klonazepam.

Reseptor tempat aksi : GABA a (gamma-amino butyric acid). Reseptor GABA terdiri dari 2 jenis yaitu ionotropik (GABA-a) dan metabotropik (GABA-b). Reseptor (GABA-a) memiliki beberapa tempat aksi obat, yaitu benzodiazepin site, GABA site, barbiturat site, steroid site dan pikrotoksin. 21 Reseptor Reseptor GABA-a terhubung dengan kanal ion Cl

GABA : neurotransmiter inhibitor utama di otak, disintesis dari asam amino L–Glutamat dengan bantuan enzim glutamic acid decarboxylase (GAD). GABA begitu dilepaskan dari ujung saraf GABAergik akan langsung menyeberangi celah untuk berinteraksi dengan respetornya, terjadi pembukaan kanal Cl sehingga ion Cl masuk dan terjadi hiperpolarisasi membran sel saraf. Dengan ini akan terjadi penghambatan transmisi saraf dan timbul depresi SSP. 22 Lanjutan reseptor

Mekanisme Aksi Mempotensi penghantaran transmisi sinaptik GABA ergik dengan cara berikatan dengan reseptor GABA-a, kemudian akan meningkatkan afinitas reseptor terhadap GABA sehingga meningkatkan frekuensi pembukaan kanal ion. Membukanya kanal ion Cl- dan lebih lanjut akan memicu terjadinya hiperpolarisasi yang akan menghambat penghantaran potensi aksi. 23

Modifikasi pd cincin A Pemasukan gugus penarik elektron (Cl, Br, F, CF 3 & NO 2 ) pd C 7 : dpt menghilangkan aktivitas; pemasukan gugus pendonor elektron pd pisisi tsb : menurunkan aktivitas. Pemasukan substituen pd C 8 & C 9 jg menurunkan aktivitas 24 H ubungan Struktur dan Aktivitas

25 Lanjutan hubungan Struktur dan Aktivitas Modifikasi pd cincin B Pemasukan gugus pd C 1 : meningkatkan aktivitas; bila substituen > metil : menurunkan aktivitas. Substituen yg besar pd senyawa tertentu (Flurazepam) scr in vivo akan dimetabolisme (dealkilasi) menjadi metabolit aktif. Penggantian atom O pd gugus karbonil dg 2 gugus H: diperoleh senyawa dg aktivitas lebih rendah d.p diazepam (medazepam). Penggantian 1 atom H pd C 3 dg gugus OH: menurunkan aktivitas, namun menurunkan efek samping (gugus OH mempercepat eliminasi senyawa. Penggantian 1 atom H pd C 3 dg gugus C=O: meningkatkan masa kerja obat (memerlukan waktu utk diubah menjadi metabolit aktif). Penggantian gugus fenil pd C 5 dg gugus sikloalkil: menurunkan aktivitas.

Lanjutan modifikasi pd cincin B Penggabungan cincin pd C 1 & C 2 inti diazepin, misal (Triazololbenzodiazepin) : mpy aktivitas lebih tinggi. Modifikasi pd cincin C Substitusi/ disubstitusi gugus fluorin/ klorida pd posisi orto : meningkatkan aktivitas. Substitusi pd posisi meta & para: menurunkan aktivitas. 26 Lanjutan hubungan Struktur dan Aktivitas

27 Relaksan pusat : senyawa kimia yang dapat menekan fungsi SSP dan dapat menimbulkan relaksasi otot rangka (otot lurik). Relaksan pusat bekerja secara sentral pada otak dan syaraf tulang belakang. Turunan propandiol: mefenesin, klorfenasin Turunan benzodiazepin: klordiapoksid HCl, lorazepam & oksazepam Kelompok lain: klormezanon, baklofen, dan epireson. Reseptor : GABA-a

28 Obat antipsikotik = neuroleptik, mayor traquilizer atau ataraktik. Kerja obat antipsikotik : memberikan efek sedasi tanpa menurunkan kesadaran atau menekan pusat vital meskipun dalam dosis besar. Penggunaan : untuk terapi gangguan kejiwaan yang berat (skizoprenia).

29 1. Menimbulkan efek farmakologis dengan mempengaruhi mekanisme pusat dopamergik : sebagai antagonis pada reseptor dopamin, memblok dopamin sehingga tidak dapat berinteraksi reseptornya. 2. Pemblokan pada pra dan postsinaptik sehingga kadar dopamin dalam tubuh meningkat sehingga menimbulkan efek antipsikotik Mekanisme kerja

30 Obat antipsikotik a. Turunan fenotiazin: promazin HCl, klorpromazin HCl, butperzin (antipsikotik); proklorperazin, perfenazin (antiemetika) b. Turunan flurobutirofenon: haloperidol, metilperidol c. Turunan lain-lain: sulpirid, buspiron HCl.

31 Obat antiepilepsi : senyawa yang secara selektif dapat menekan SSP & digunakan utk mengontrol dan mencegah serangan tiba-tiba dari epilepsi tanpa menimbulkan depresi pernafasan. Epilepsi adalah gejala kompleks yang dikarakterisasi oleh kambuhnya serangan hebat disritmia otak disertai dengan gangguan/hilangnya kesadaran, juga kejang dalam waktu pendek pada orang tertentu. Obat antiepilepsi bersifat simptomatik, meringankan gejala bukan menyembuhkan.

32 1. Grand Mal: mendadak kehilangan kesadaran diikuti kejang otot umum, berakhir berkisar 2-5 menit. Sering dan beratnya serangan bermacam-macam. 2. Petit Mal: kehilangan kesadaran sangat singkat dengan gerakan kecil kepala, mata, kaki dan tangan, berakhir sekitar 5 – 30 detik. Pasien segera siap siaga, siap melanjutkan aktivitas normal. 3. Serangan Psikomotor: otomatis, pola gerakan berakhir dari 2 sampai 3 menit. Biasa amnesia, dan sering tidak mengingat adanya kejadian. Keadaan ini sering dikacaukan dengan tingkah psikotik. Tipe umum serangan epilepsi

33 Berdasar strukturnya dapat dibagi menjadi 7 kelompok: 1. Turunan barbiturat, untuk mengontrol epilepsi: fenobarbital, mefobarbital, metarbital, primidon 2. Turunan hidantoin: sangat efektif untuk mengontrol serangan grand mal dan parsial (psikomotor) : fenitoin Na; mefenitoin. 3. Turunan oksazolidindion, untuk pengobatan serangan petit mal: trimetadion, parametadion 4. Turunan suksinimida, untuk serangan petit mal: fensuksimid 5. Turunan benzodiazepin, turunan SSP yang digunakan sebagai sedatif-hipnotika & relaksasi otot : klordiapoksid, diazepam, klobazepam, flurazepam, klonazepam 6. Turunan asam valproat: asam valproat, divalproat Na, dan valpromid 7. Turunan dibenzazepin : antiepilepsi luas, untuk mengontrol serangan epilepsi, grand mal dan petit mal: karbamazepin. Penggolongan obat antiepilepsi

34 Fenitoin dan karbamazepin beraksi pada reseptor kanal ion Na +. Dengan pengikatan obat tersebut pada kanal ion yang teraktifasi, kembalinya (recover) kanal menuju bentuk aktifnya akan diperlambat. Inaktifasi kanal ion yang diperlama menyebabkan sel syaraf tidak mudah dipicu, sehingga mencegah terjadinya kejang. Mekanisme kerja

35 TERIMA KASIH

36