Dosen Imunologi Fakultas Farmasi Universitas Pancasila Jakarta TUMOR IMUNOLOGI Dosen Imunologi Fakultas Farmasi Universitas Pancasila Jakarta

Tumor Sel yg bereplikasi terus menerus, gagal menjadi sel yg spesifik/khas dan menjadi imortal Malignan adalah tumor yg tumbuh tdk terkendali dan menyebar (metastasis) yg disebut juga kanker Benigna adalah tumor yg tidak dapat bermetastasis

Jenis kanker Karsinoma, timbul dari jaringan epitel seperi kelenjar, payudara, dan lapisan epitel urogenital, digesti, saluran nafas (89,3 % dari semua kanker) Sarkoma, timbul dari jaringan padat seperti otot, tulang, kartilago yg timbul pada saat embryonal (19% dr kasus kanker) Leukemia, terjadi dalam sumsum tulang yg memproduksi leukosit berlebihan (3,4%) Limpoma,myeloma, penyakit dr nodus limpatikus dan limpa, karena memproduksi limfosit yg berlebihan (5,4%)

Etiologi kanker Faktor genetik, mutasi, translokasi, amplifikasi Faktor lingkungan, sinar UV, bahan kimia, infeksi viral Konversi dari pro onkogen (berpotensi untuk sel transformasi) menjadi onkogen (sel transformasi) Malfungsi dari gen supresing tumor

Pertumbuhan sel Kontrol Pertumbuhan sel Sel normal Gen faktor perumbuhan Pro onkogen Gen faktor supresing onkogen

Basik molekuler kanker Pertumbuhan sel Tdk terkontrol Konversi pro-onkogen ke onkogen - amplification c-erbB2 in breast cancer - point mutation of c-ras in kidney and bladder cancers chromosome translocation of c-myc in Burkitt’s lymphoma Altered tumor-suppressor genes: P53 mutation in prostate cancer: failure in cell cycle arrest or apoptosis of prostate tumors Rb mutation: fail to prevent mitosis

Sinar UV penyebab kanker Kerusakan atau mutasi DNA Melanonma: metastasis, reaksi imunogenik yg tinggi, reaksi penolakan yg spontan Non melamoma kanker Karsinoma sel basal:: jarang menyebar Karsinoma sel squamosa: dapat menyebar

BAhan kimia penyebab kanker Pembentukan radikal bebas, pengambilan elektron oksidan dari DNA, sehingga menyebabkan kanker (zat antioksidan: Vit AdanC)

Infeksi virus penyebab kanker Virus DNA: Papiloma virus (SV-40), Hepatitis B dan C, Epstein bar virus (EBV) Virus RNA: Retrovirus - Human T –limphotropic virus (HTLV-I dan HTLV-II), penyebab T-cell leukemia. Virus tersebut sangat imunogenik karena bersifat antigenik

Kejadian imunitas tumor @Secara regresi spontan: melanoma, limpoma @Regresi setelah pengambilan tumor: pulmonary metastatis dari renal karsinoma @Tumor infiltasi yang dilakukan oleh limfosit dan makrofag: melanoma dan kanker payudara @Proliferasi limfosit dalam nodus limfatikus @Tingginya resiko terbentuknya kanker setelah terjadinya penyakit imunosupresan, imunodefisiensi, (AIDS, neonatus), aging, dsb

Inisiasi terbentuknya Kanker imunologik CANCER IMMUNOSURVEiLANCE (CI) @Limfosit adalah sel utama yang mengenali terjadinya transformasi sel @CI adalah proses terpenting dari hospes untuk memproteksi terhadap kanker dengan jalan menghambat karsinogenesis dengan menjaga proses homoeostasis dari sel secara normal @Imunosurveilence adalah proses yg utama dalam mengatur proses komponen imunoediting

IMMUNOEDITING Adalah suatu proses dimana seseorng terproteksi terhadap terjadinya pertumbuhan dan perkembangan dari tumor imunogensitas melalui sistem imun Proses ini ada tiga fase utama yaitu @ Eliminasi (4 fase) @ Equilibrium, dan @ Escape

ELIMINASI Fase 1: @ Inisiasi respon imun sebagai anti tumor @ Sel dari sistem imun innate mengenali stroma jaringan yg akan berkembang dan mengalami perubahan sertta merusak jaringan secara lokal @ Di ikuti dengan terjadinya gejala inflamasi yg berguna untuk merekrut sistem imun innate (mis sel NK, sel T, makrofaag dan sel dendrit) menuju lokasi tumor @ Infiltrasi limposit seperti sel NK, sel T-killer menstimulir memproduksi IFN-gama

Fase 2: @ IFN-gama yg baru diproduksi meng-indus terjadinya kematian sel tumor (dalam jumlah yg terbatas) dan mempromosi produksi khemokin CXCL10, CXCL9 and CXCL11. @ Khemokin berperan sangat penting untuk kematian sel tunor dengan jalan memblok formasi aliran darah baru yg menuju tumor @ Terjadi serpihan sel tumor (sel debris) sebagai akibat dari kematian sel tersebut dan dimakan oleh sel dendrit dan dibuang menuju nodus limfatikus

Fase 3 @ Sel NK dan makrofag saling mengaktivkan satu dengan lainnya yg kemudian memproduksi IFN-gama dan IL-12 @ Produk tersebut menambah kekuatan untuk membunuh sel tunor lebih banyak melalui proses apoptosis dan produksi reaktiv oksigen dan nitrogen sebagai media didalam nodus limfatikus @ Sel dendrit tumor spesifik memicu sel Th-1 untuk meng aktive- kan CD-8+ Tc

Fase 4 Fase terakhir dari eliminasi tumor: Tumor spesifik dari sel Th (CD-4+) dan sel Tc (CD-8+) berada pada lokasi tumor, kemudian sel Tc menghancurkan antigen yg berhubungan dengan sel tumor yang tersisa pada lokasi tersebut

Fase equilibrium dan escape * Varian sel tumor yg masih dapat bertahan hidup dari proses eliminasi, masuk kedlam fase equilibrium Pada fase ini limfosit berusaha menyeleksi sel tumor, tetapi ada sel yg mengalami mutasi dan tidak dikenalinya Sel tumar tersebut kemudian keluar dan melarikan diri sehingga fase ini disebut fase escape Kemudian sel tumor mutan tersebut tumbuh dan berkembang tidak terkontrol dan menjadi sel malignan Untuk mempelajari proses imunoediting tersebut dilakukan dengan hewan coba mencit, karena pada manusia tdk memungkinkan Jaringan tumor yg diinfiltrasi oleh limfosit adalah merupakan reflesi bagaimana respon imun terhadam jaringan tumor

Antigenik Tumor MAGE1 MAGE3 normal testicular protein Melanoma function cancers CTA (Cancer Testis Antigen) MAGE1 MAGE3 normal testicular protein Melanoma Breast & Glioma TDA (Tumor Differentiation Antigen) Tyrosinase melanin synthesis Melanoma TAA (Tumor Associated Antigen) HER-2/neu ERBB3 ERBB4 MUC-1 CEA receptor tyrosine kinase lubs of epithelia cell adhesion Breast, ovary, GI, lung, prostate Breast Colorectal cancer gp100 melanin polymerization Melanoma TSA (Tumor Specific Antigen) HPV (E7) viral transforming gene product Cervical cancer

PEMBUNUHAN SEL TUMOR Non-specific: NK cells, gd T cells (NKG2D), macrophages, NK T cells Antigen-specific: Antibody (ADCC, opsinization); T cells (cytokines, Fas- L, perforin/granzyme)

Non-specific Tumor Killing NK T cells MIC A, B NKG2D NKT Tumor IFN-g Perforin/granzyme B Fas-L/Fas apoptosis

Antigen-specific tumor killing: B cells (opsinization & ADCC) sIg Tumor Macrophage/ opsinization Complement Tumor Fc Fab FcR NK cells & ADCC

Antigen-specific Tumor Killing: B Cells (blocking) T cell leukemia Anti-IL-2R Ab IL-2R IL-2

Antigen-specific Tumor Killing: T Cells T cell receptor (TCR) MHCI CD8 Tumor peptide IFN-g Granzyme B Apoptosis