KULIAH FTS STERIL (Formulasi sediaan steril) 5 Februari 2012

Pengembangan Formulasi Yang harus diperhatikan: 1. Pemilihan bahan aktif, bahan tambahan, 2. Pemilihan pH larutan yang berkaitan dengan stabilitas obatnya, dan sifat isohidris sediaan 3. penentuan dosis obat dan wadah yang sesuai 4. Pemilihan cara sterilisasi

Zat tambahan dalam formulasi sediaan parenteral Manfaat bahan tambahan dalam sediaan parenteral: 1. Menjaga kelarutan obat 2. Menjaga stabilitas, baik secara kimia atau fisika 3. Menjaga sterilitas larutan (pada dosis ganda) 4. Mengurang rasa nyeri, iritasi saat penyuntikan

Pelarut dan pembawa untuk obat suntik 1. Water for injection (WFI) (USP), merupakan -pelarut yang paling sering digunakan pada pembuatan obat suntik - air ini dimurnikan dengan cara destilasi atau reverse osmosis, dan memenuhi standar yang sama dengan purified water (USP), yaitu mengandung zar padat tidak boleh lebih dari 1 mg% WFI, dan tidak boleh mengandung zat penambah

- WFI tidak steril tapi harus bebas pirogen - penyimpanan pada wadah tertutup rapat pada suhu di bawah atau di atas kisaran di mana mikroba dapat tumbuh, wadah dari gelas atau dilapisi gelas 2. steril WFI (USP), adalah air untuk obat suntik yang telah disterilkan, dan dikemas dalam wadah-wadah dosis tunggal yang tidak lebih besar dari 1 liter -steril, bebas pirogen, dan tidak boleh ada zat tambahan lain/zat antimikroba -digunakan sebagai pelarut, pembawa, atau pengencer obat suntik yang telah disterilkan dan dikemas (penambahannya dilakukan secara aseptis, contoh penambahan steril WFI pada serbuk kering ampicillin)

3. Bacteriostatic WFI (USP) Adalah air steril untuk obat suntik yg mengandung satu atau lebih zat antimikroba yg sesuai Dikemas dalam alat suntik atau vial-vial dengan volum maksimal 30 ml Digunakan sebagai pembawa steril untuk obat suntik dengan volume kecil Jika volum pelarut yang dibutuhkan lebih dari 5 ml, maka digunakan steril WFI, bukan bakteriostatik WFI Bakteriostatik yang ditambahkan harus tidak bereaksi dengan bahan obat

4. NaCL Injection (USP) Adalah larutan steril dan isotonik NaCl dalam air untuk obat suntik, tdk mengandung antimikroba Kandungan ion Na dan Cl dalam obat suntik= 154 mEq/liter Digunakan sbg pembawa steril dalam larutan atau suspensi obat

5. Injeksi Bakteriostatik NaCl Adalah NaCl injection yg mengandung bakteriostatik 6. Ringer’s injection (USP) - Berisi NaCl, Kalium klorida, dan Kalsium klorida dalam air untuk obat suntik (kadarnya sama dengan kadarnya dalam cairan badan - Digunakan sebagai pembawa obat atau sebagai elektrolit

Pembawa bukan air . 1. Digunakan pada obat – obat yang kelarutannya dalam air terbatas, atau obat yang mudah terhidrolisis 2. Syarat pembawa: tidak toksik, tidak mengiritasi, inert terhadap obat, stabilitas fisis dan kimia pembawa dalam berbagai tingkatan pH, viskositasnya, titik didihnya harus cukup tinggi shg memungkinkan sterilisasi dengan panas, tekanan uap rendah (mencegah timbulnya masalah selama sterilisasi dengan pemanasan), kemurnian stabil , diberikan secara intramuskuler

Contoh pelarut atau pembawa bukan air 1. minyak lemak nabati (viskositas tergantung pada komposisi asam lemaknya), contoh: minyak jagung, wijen, biji kapas, kacang tanah, zaitun) 2. gliserin, PEG, propilenglikol, alkohol Batasan-batasan USP untuk minyak lemak nabati : harus tetap jernih walau didinginkan sampai 10 der C (biar tetap jernih dan stabil selama penyimpanan), minyak harus tdk boleh mengandung minyak mineral atau parafin karena zat tersebut tidak diabsorbsi tubuh, ada syarat bilangan penyabunan dan bilangan yodium -rawan alergi

Zat Tambahan pada sediaan parenteral 1. Pengawet Antimikroba (misal: klorobutanol, kresol, dan fenol (0,5%) 2. dapar 3. penambah kelarutan (solubilizer) 4. antioksidan (sulfur dioksida)

Contoh zat-zat tambahan dalam produk parenteral 1. Antimikrobial Benzalkonium klorida 0,01% Benzyl alkohol 1-2% Klorbutanol 0,25-0,5% Klorkresol 0,1-0,3% Butil-parahidroksibenzoat 0,015% Metil-parahidroksibenzoat 0,18% Propil-parahidroksibenzoat 0,25 Fenol 0,5% Thimerosal 0,01%

2. antioksidan Butil hidroksi anisol (BHA) 0,02% Butil hidroksitoluen (BHT) 0,02% Sistein 0,1-0,5% Monothiogliserol 0,1-1,0% Sodium Na Bisulfit 0,1-1,0% Tokoferol 0,5%

3. bufer Asetat 1-2% Sitrat 1-5% Fosfat 0,8-2,0% 4. Chelating agent - asam etilendiamin tetraasetat dan garamnya 0,01-0,05% 5. Pelarut - etilalkohol 1-50% -gliserin 1-50% - PEG 1-50% - propilenglikol 1-50% - Lesitin 0,5-2%

6. Surfaktan Polioksietilen sorbitan monooleat 0,1-0,5% 7. Pengatur tonisitas Dekstrose 4-5% NaCl 0,9% Natrium sulfat 1,6%

Pembuatan Produk Parenteral Sebelum mulai pembuatan produk steril, perlu dilakukan pemeriksaan pendahuluan fisika-kimia dan pirogen masing-masing bahan, dan wadah yang akan digunakan

Yang perlu diperhatikan 1. pemeriksaan fisikokimia dan pirogen masing-masing bahan yang akan digunakan 2. pemeriksaan wadah (gelas, vial, ampul, plastik, atau tutup karet 3. Untuk bentuk sediaan suspensi injeksi, dibuat dengan menghaluskan obat dengan bola penggiling atau alat lain yang sesuai, untuk masing-masing bahan membutuhkan pensterilan karena terkadang keutuhan suspensi (viskositas dapat berubah dengan sterilisasi dengan autoclaf), sehingga akan mempengaruhi ukuran partikel tersuspensi

4. Jika membuat emulsi injeksi, pencampuran dapat dilakukan dengan homogenizer 5. Bentuk sediaan yg dibuat tergantung dari sifat obat itu sendiri (fisikokimia (untuk injeksi yang diinginkan dalam bentuk larutan air, maka utk obat yang bersifat sukar larut dalam air dapat dibuat dalam bentuk garamnya), dan pertimbangan terapetik tertentu). Untuk obat yang tidak stabil dalam bentuk larutan,, dapat dibuat menjadi serbuk kering, dan saat akan diberikan dapat dibuat menjadi bentuk larutan atau suspensi, atau obat yang tidak stabil bila campur dengan air, maka dapat dibuat dengan pembawa minyak nabati.

6. CPOB mensyaratkan tiap wadah akhir injeksi harus diamati satu persatu secara fisik

Sebagian masalah kelarutan dapat diatasi dengan 1. pembentukan garam, misal: luminal Na, Thiamin HCl, dapat meningkatkan kelarutan sampai 1000 kali 2. Penambahan kosolven, misal: PEG 300 dan 400 , propiolenglikol, etilalkohol 3. Penambahan surfaktan sebanyak 0,1-0,5% 4. Penambahan zat pengomplek, misal: Garam Na dari etilendiamin tetraklorid (EDTA) dalam bentuk mikroemulsi 5. Pengaturan pH

Pengemasan dan penyimpanan produk parenteral Wadah obat suntik, termasuk tutupnya harus tidak berinteraksi dengan sediaan, baik secara fisik maupun kimiawi sehingga akan mengubah efektifitas zat aktif Wadah dari gelas, gelas harus jernih, untuk memungkinkan pemeriksaan isinya Ada beberapa tipe gelas yang digunakan untuk sediaan farmasi (ada 4 tipe gelas)

Penggolongan wadah berdasarkan cara penggunaan 1. Wadah dosis tunggal, merupakan wadah kedap udara, yang digunakan untuk pemberian parenteral sebagai dosis tunggal (sekali pakai) 2. Wadah dosis ganda, merupakan wadah yang digunakan untuk pengambilan atau penggunaan sediaan steril secara berulang tanpa terjadi perubahan kekuatan, kualitas, atau kemurnian bagian yang tertinggal Pada wadah dosis ganda, volum wadah maksimal yang diperbolehkan yaitu 30 ml, dengan maksud untuk membatasi jumlah tusukan pada tutup karet, dan menjaga penggunaan pengawet yang berlebih

Etiket pada produk parenteral 1. harus mencantumkan nama sediaan 2. tercantum kadar obat, dan jk digunakan serbuk kering yang dilarutkan dicantumkan jumlah obat dan berapa volume pelarut yang harus ditambahkan 3. cara pemberian 4. pernyataan kondisi penyimpanan dan tgl kadaluwarsa 5. nama pabrik dan penyalur 6. Nomor batch