UJI STABILITAS OBAT Tim Stabilita Obat 2013

Arti Penting Stabilitas merupakan faktor penting dari kualitas, keamanan dan kemanjuran produk obat. Sebuah produk obat yang tidak cukup stabil dapat mengakibatkan : Perubahan sifat fisik (seperti kekerasan, kecepatan disintegrasi-disolusi, pemisahan fasa, endapan, dll) Perubahan karakteristik kimia (dekomposisi bahan aktif dan pembentukan zat cemaran yang mungkin berisiko tinggi). ketidakstabilan mikrobiologis (misal dari suatu produk obat steril bisa berbahaya).

Tujuan Pengujian Pengujian stabilitas = menentukan shelf-life, Jangka waktu penyimpanan pada kondisi tertentu di mana produk obat masih memenuhi spesifikasi yang telah ditetapkan. Studi stabilitas terdiri dari serangkaian tes untuk mendapatkan jaminan stabilitas dari produk obat, Jaminan terkait pemeliharaan spesifikasi produk obat dikemas dalam bahan kemasan tertentu dan disimpan dalam kondisi penyimpanan yang tetap dalam periode waktu yang ditentukan (shelf life) .

Panduan Uji Stabilitas ICH : US, EU, JP WHO Amandemen negara-negara EU

Uji menurut ICH panduan sudah finalisasi dan diadopsi Kode Panduan Finalisasi ICH Diterima CPMP (EU) Diterima MHW (JP) Publikasi dlm Federal Register (US) Q1A Stability testing of a new drug substance and product Okt 1993 Des 1993 April 1994 Sep 1994 Q1B Photostab. testing of a new drug substance and product Nop 1996 Des 1996 Mei 1997 Q1C Stability testing for new dosage form Q5C Stability of biotechnological / Biological product Nop 1995 Des 1995 Jan 1998 Jun 1996

Q1A * Uji Jangka Panjang (12 bulan) Uji Dipercepat (6 bulan) 25 oC ± 2 oC , RH 60 % ± 5% Uji Dipercepat (6 bulan) 40 oC ± 2 oC , RH 75 % ± 5% Kriteria untuk Bahan aktif, kondisi antara 30 oC ± 2 oC , RH 60 % ± 5% Kriteria untuk Sediaan , kondisi antara Testing with Climatic Chamber Menurut WHO, Q1A tdk universal For new drug substance and product, bagaimana dgn product yg telah ada (established)?

Perubahan Bermakna pada Uji Stabilitas Dipercepat * Kehilangan 5% potensi dari kadar awal suatu batch Bila hasil urai > nilai batas spesifikasi Produk melewati batas pH-nya Disolusi melewati batas spesifikasi untuk 12 tablet/kapsul Gagal memenuhi spesifikasi penampilan dan sifat fisika seperti : perubahan warna, pemisahan fasa, resuspensibilitas, caking, pengerasan, dsb. Bila terjadi perubahan bermakna : 30 oC ± 2 oC , RH 60 % ± 5% (6 bulan dari 1 tahun) dan dilampirkan dlm aplikasi registrasi

Contoh Hasil Uji Stabilitas dan Evaluasi usul waktu simpan Kondisi Penyimpanan Kriteria Uji Organoleptik danFisikokimia Kriteria Uji Kimia Kriteria *Uji Mikrobiologi jika diperlukan** Perkiraan waktu simpan Zona iklim II 3 bulan 40oC/75% Dalam batas spesifikasi Penguraian 5% Penguraian >12% 1 tahun 12 bulan25oC/60% Idem Penguraian4% Penguraian 4% 3 bulan 40oC/75% Penguraian 3% Penguraian  6% 2 tahun idem Penguraian2% Penguraian 5% 6 bulan 40oC/75% Penguraian12% Penguraian5% Penguraian8%  3 tahun Penguraian1% Penguraian3% 3 bulan30oC/60%

Dokumen WHO Guideline for stability testing of pharmaceutical products containing Well-Established Drug Substance in Convensional Dosage Form (1996 – annex 5 dari 34th Report of WHO Expert Committee on Specification for Pharmaceutical Preparation – WHO Technical report, series 863, WHO, Geneve, Switzerland) WHO (Pharm) 86.529 dengan judul; WHO “Accelerated Stability Studies of Widely Used Pharmaceutical Substances under simulated Tropical conditions.”

WHO Cara Pengujian Tanpa Memperhatikan Pengaruh Cahaya Semua Zat diexpose (uji dipercepat pada zona iklim IV) 50 oC ± 2 oC , RH 100 % ± 5% (30 hari)** 40 oC ± 2 oC , RH 75 % ± 5% (6 bulan) 45 oC ± 2 oC , RH 75 % ± 5% (3 bulan) Jika pada periode pengujian ini ** tidak terdeteksi adanya degradasi, maka dilanjutkan dengan : 70 oC ± 2 oC , RH 100 % ± 5% (selama 3-7 hari) Uji hasil degradasi dengan TLC/HPLC, sedang zat tidak terurai dengan analisis semi kuantitatif

Q1B (photostability testing) Pengujian bahan berkhasiat 2 fase, yaitu degradasi stress dan uji konfirmasi Pengujian produk formulasi diluar kemasan primer (expose penuh) Pengujian sediaan jadi dalam kemasan primer jika ada gejala ketidakstabilan thdp cahaya Pengujian sediaan jadi dalam kemasan yang dipasarkan

Photostability (Sumber Cahaya)* Sesuatu yang = D65 (outdoor daylight) atau ID63 (indoor indirect daylight) : emisi standar (lampu fluoresensi buatan daylight, kombinasi uv dan visible); xenon atau lampu metal (halida) dgn filter glass : 320 nm Expose thdp kedua lampu : lampu fluoresensi putih dan fluoresensi uv dekat dari 320 – 400 nm, energi maks 350 – 370 nm dan output ~ 320 – 360 nm dan pada 360 – 400 nm

Alat Uji

Penggunaan Studi Stabilitas Tujuan Uji Dipercepat Uji real time Pengembangan formulasi dan sistem pengemasan/penutup Yes No Pengembangan dan dossier : penentuan shelf-life dan kondisi penyimpanan Dossier : mewujudkan klaim shelf-life Jaminan mutu dan kondrol kualitas : verifikasi bahwaa tdk ada perubahan formulasi atau proses manufaktur yang dapat mempengaruhi stabilita obat secara bertentangan

Rekomendasi dokumen WHO Produk yang akan dipasarkan global, uji menurut zona iklim IV (hot and humid) Realtime dengan kondisi sedekat mungkin dengan keadaaan sistem distribusi (12 bulan) Uji dipercepat? Zona iklim II (sub-tropical with possible high humidity) uji dipercepat 45 oC ± 2 oC , RH 75 % ± 5% (3 bulan) atau disarankan 6 bulan periode, bilamana zat aktif tidak stabil atau untuk produk yang data stabilitasnya terbatas. Data logger (measurement of temperature, RH, dew point, etc.), zona III (hot and dry), zona I (temperate)

Referensi Asean guideline on stability study of drug product Guidance for Industry Q1A(R2) Stability Testing of New Drug Substances and Products

Guidance for Industry Q1B Photostability Testing of New Drug Substances and Products STABILITY TESTING OF ACTIVE SUBSTANCES AND PHARMACEUTICAL PRODUCTS

Rancangan Uji Stabilita * Tipe, ukuran dan jumlah batch Tipe, jenis sumber kemasan dan penutup Orientasi penyimpanan kemasan selama pengujian Titik waktu pengujian Rancangan pengambilan sampel Kondisi penyimpanan Parameter Pengujian Metode Pengujian Kriteria Penerimaan

1. Pemilihan Batch Uji Ketika registrasi, data uji stabilitas harus meliputi beberapa batch yang sama (dalam hal formulasi & bentuk sediaan sesuai bahan kemas yang akan dipasarkan). Data stabilita untuk New Chemical Entity (NCE) harus tersedia sekurang-kurangnya 3 batch primer obat yang diproduksi. (primer = konsekutif) Generics dan variasi-nya (major/minor) aturannya sbb: Sediaan konvensional (misal tablet, sediaan cair, semisolida) dan zat aktif obat diketahui stabil, maka data stabilita cukup 2 batch skala pilot) Sediaan khusus (sediaan lepas terkendali) dan atau zat aktif diketahui tdk stabil, data stabilita pada 3 batch primer (2 batch sekurang-kurangnya skala pilot, batch yang ketiga boleh skala lebih kecil/ lab scale).

2. Container Closure System Uji stabilita harus mensyaratkan kemasan sediaan obat sesuai dengan keadaaan dimana obat akan di pasarkan (termasuk 2nd kemas dan label) Ketika menggunakan kemasan yang moisture-permeable harus diperhatikan bagaimana kestabilan zat/kandungan obat pada kondisi lembab tinggi. Kelembaban dapat memberikan efek pada kestabilan kimia (beberapa antibiotik dapat mengalami hidrolisis) maupun fisika (laju disolusi dapat berubah). Secara umum direkomendasikan bahan kemas dgn kriteria; moisture-impermeable, misal; glass ampoules, aluminum / aluminum blisters, High Density Polyethylene (HDPE) atau glass bottles fitted with metal or HDPE closures.

3. Orientasi simpan : Cold Room Obat yg sensistif thdp panas disimpan dalam kondisi dingin pada area yang terkondisikan (cold room) Apabila produk mengandung bahan aktif atau bahan formulasi yang tdk sesuai untuk uji stabilitas dipercepat (tdk boleh terkena panas) maka harus diuji dgn real-time study. Perhatian bagi obat yang memungkinkan mengalami kerusakan fisik maupun kimia, misal suspensi atau emulsi yg dapat terjadi sedimentasi atau creaming, dan minyak atau sediaan semisolida yang mengalami kenaikan viskositas

4. Waktu Titik Pengujian (based on product and storage condition) For NCE Drug Products

Cont… For Generics and Variation

Cont… Drug Products intended for storage in a refrigerator / cool room / cold room

Cont… Drug Products Intended for Storage in a Freezer

5. Testing Frequency Real-time study, uji jangka panjang = jumlah pengujian diyakinkan guna melihat profil stabilitas produk. Umumnya setiap 3 bulan (1st year), setiap 6 bulan (2nd year), dan setiap tahun setelah ditentukan/diajukan nilai shelf life-nya. Accelerated storage condition, minimal 3 titik uji, mencakup titik awal dan akhir uji, misal. 0, 3, and 6 bulan, dari 6 bulan uji yang direkomendasikan. Bilamana terjadi (dan memang sesuai pengalaman hal ini diharapkan) adanya perubahan spesifikasi akibat studi stabilita dipercepat, harus disyaratkan peningkatan pengujian dengan menambahkan sampel pada saat akhir pengukuran atau memasukkan sampel uji untuk pengukuran terakhir pada design studi stabilita. Karena sampling ulang bukan ide yang bagus.

6. Storage Condition – Climatic Chamber

Contoh Hasil Uji Stabilitas dan Evaluasi usul waktu simpan Kondisi Penyimpanan Kriteria Uji Organoleptik danFisikokimia Kriteria Uji Kimia Kriteria *Uji Mikrobiologi jika diperlukan** Perkiraan waktu simpan Zona iklim II 3 bulan 40oC/75% Dalam batas spesifikasi Penguraian 5% Penguraian >12% 1 tahun 12 bulan25oC/60% Idem Penguraian4% Penguraian 4% 3 bulan 40oC/75% Penguraian 3% Penguraian  6% 2 tahun idem Penguraian2% Penguraian 5% 6 bulan 40oC/75% Penguraian12% Penguraian5% Penguraian8%  3 tahun Penguraian1% Penguraian3% 3 bulan30oC/60%

Usia Guna Perhitungan Stabilitas Sediaan yang Disimpan Pada 40oC/75% RH Suhu (oC) Periode (bulan) Uraian (%) % Uraian pada 25oC Usia simpan pd 25oC (tahun) 1 thn 2 thn 3 thn 40 3 5 3,9 7,6 1 2,4 4,8 7,1 2 6 2,0 4,0 6,0 1,2 3,6 >=3

Validasi Proses Produksi Validasi = pembuktian (documented by evidence) Produksi batch primer harus mensimulasikan kondisi real proses produksi batch operasional dengan kualitas produk yang sama dan memenuhi spesifikasi yang sama seperti yang ditujukan untuk pemasaran. Bila memungkinkan, tiap batch primer produk obat harus diproduksi dengan menggunakan zat obat dari beberapa batch yang berbeda. Reliability & reproducibility. Studi stabilitas obat harus dilakukan pada setiap kekuatan (therapeutic effect) dan setiap ukuran bahan kemas produk obat, khususnya pada aplikasi bracketing / matrixing.

What’s Specification ? (Testing Parameter) Spesifikasi adalah standard normal di daftar pengujian, acuan prosedur analitis, & kriteria penerimaan yang disetujui, termasuk konsep kriteria penerimaan yang berbeda untuk rilis produk maupun spesifikasi shelf-life. Studi Stabilitas mencakup pengujian parameter-parameter dari produk obat yang rentan terhadap perubahan selama penyimpanan dan cenderung mempengaruhi kualitas, keamanan dan / atau khasiat. Pengujian harus mencakup (bila sesuai), parameter-parameter fisik kimia, biologi dan mikrobiologi, kandungan bahan pengawet (misalnya antioksidan, antimikroba pengawet), dan tes fungsional (misalnya, untuk sistem pemeliharaan dosis). Prosedur analitis harus sepenuhnya divalidasi dan stabilitas menunjukkan sesuai dengan pedoman ASEAN Validasi Analitik. Apakah dan sejauh mana replikasi harus dilakukan akan tergantung pada hasil dari studi validasi

1. Tablets evaluasi: penampilan tablet, bau, warna, kadar, produk degradasi, kelarutan/disolusi, kelembaban, kekerasan dan kerapuhan (hardness/friability). 2. Capsules Cangkang kapsul gelatin keras dievaluasi tampilan (termasuk kehalusan produk), warna, bau kandungan, kadar produk degradasi, kelarutan, kelembaban dan kandungan mikroba. Pengujian kapsul gelatin lunak mencakup penampilan, warna, dan bau dari isi, uji, produk degradasi, pelarutan, konten mikroba, pH, kebocoran, dan pembentukan agregat. Selain itu, media inkubasi harus diperiksa (as duplo, kontrol (-) ) berdasar jumlah endapan dan kekeruhan.

3. Emulsions Evaluasi meliputi tampilan (termasuk pemisahan fasa), warna, bau, kadar, produk dekomposisi, pH, viscosity, microbial limits, preservative content, & rataan ukuran serta distribusi globul terdispersi. 4. Oral Solutions and Suspensions Evaluasi terhadap tampilan (pembentukan endapan, kejernihan larutan), warna, bau, kadar, produk dekomposisi, pH, viscosity, preservative content and microbial limits. Terkait suspensi, ada tambahan uji re-dispersibility, rheological properties – sifat aliran dan rataan ukuran serta distribusi partikel. Setelah penyimpanan, sampel suspensi disiapkan untuk penetapan uji menurut label produk (yaitu kocok dahulu). WHO : uji juga dilakukan pada suhu yg lebih rendah (siklus freeze-thaw <0oC, -10 oC sampai -20 oC, dan kondisi pendinginan 2-8 oC + expose thdp cahaya.

5. serbuk rekonstitusi Evaluasi : tampilan, warna, bau, uji kadar, produk dekomposisi, kelembaban dan waktu rekonstitusi

6. Metered-dose Inhalations and Nasal Aerosols Inhalasi dosis-terpantau dan sediaan aerosol hidung, dievaluasi tampilan, warna, rasa, uji kadar, produk degradasi, uji co-solvent (jika ada), keseragaman kandungan, frekuensi/jumlah pengobatan aktual yang ada pada label penggunaan di setiap wadah sesuai nilai keseragaman kandungan, distribusi ukuran partikel aerodinamis, evaluasi mikroskopis, kadar air, laju kebocoran, batas mikroba dan kekuatan semprot (valve delivery).

7. Topical, Ophthalmic and Otic Preparations Termasuk dalam kategori ini adalah ointments, creams, lotions, paste, gel, solutions for application to the skin (misal kosmetika). Sediaan topikal dievaluasi tampilan, kejernihan, warna, homogenitas, bau, pH, resuspendability (for lotions), consistency, viscosity, particle size distribution (for suspensions, when feasible), assay, degradation products, preservative and antioxidant content (if present), microbial limits/sterility and weight loss (when appropriate). Evaluation of ophthalmic or otic products (e.g., creams, ointments, solutions, and suspensions) should include the following additional attributes: sterility, particulate matter, and extractable.

8. Suppositories Suppositories should be evaluated for appearance, colour, assay, degradation products, particle size, softening range, dissolution (at 37oC) and microbial limits. 9. Transdermal Patches Stability studies for devices applied directly to the skin for the purpose of continuously infusing a drug substance into the dermis through the epidermis should be examined for appearance, assay, degradation products, in-vitro release rates, leakage, microbial limits/sterility, peel and adhesive forces, and the drug release rate. 10. Freeze-dried Products Appearance of both freeze-dried and its reconstituted product, assay, degradation products, pH, water content and rate of solution.

Evaluation Quantitative chemical attributes (e.g. assay, degradation products, preservative content) for a drug product can be assumed to follow zero order kinetics during long-term storage. Data for these attributes are therefore amenable to linear regression Where the long-term data and accelerated data for an attribute show little or no change over time and little or no variability, it may be apparent that the drug product will remain well within its acceptance criterion for that attribute during the proposed shelf-life. A systematic approach should be adopted in the presentation and evaluation of the stability information, which should include, as appropriate, results from the physical, chemical and microbiological tests, including particular attributes of the dosage form (for example, dissolution rate for solid oral dosage forms). → Good Documentation practice

Fresh !!!

PENENTUAN WAKTU KADALUARSA OBAT DENGAN STUDY STABILITAS YANG DIPERCEPAT

PENDAHULUAN Untuk menentukan kecepatan dekomposisi suatu zat, digunakan metode elevated, terurainya obat dipercepat dengan memanaskan pada temperatur yang lebih tinggi. Log k vs 1/T dinyatakan dalam grafik dengan menentukan persamaan garis regresi linear akan didapatkan harga k pada temperatur kamar untuk menentukan waktu kadaluarsa obat. Perkiraan ED = T90, = 0.105/k (kinetika orde 1) Metode ini dikenal sebagai studi stabilitas yang dipercepat

Hidrolisis larutan asetosal pada suhu tertentu Asetosal di timpang dan dilarutkan dalam alkohol kemudian diencerkan dengan air Larutas di ambil dan dipanaskan dalam tabung reaksi pada 3 suhu yang berbeda (40, 55, 70 derajad) Larutan yang telah di panaskan kemudian didinginkan Absorbansi zat yang terdegradasi dapat dilihan dengan spektrofotomer pada 252 nm, dengan penambahan ferri nitrat. Hasil absorbansi di hitung dengan menggunakan regresi linear dan ditentukan waktu kadaluarsa nya

Protocol of Stability Study (example)

PARACETAMOL TABLET 500 mg PACKED IN PVC BLISTER 1. Purpose To evaluate stability of product due to the scaling up from the Research and Development to the Manufacturing Site. 2. Test Design The product is packed in PVC blister and will be stored according to storage condition or mentioned in manufacturing instruction

2.1. Test Material Push-through foil Alufoil of 20 micron thickness, heat-seal lacquered, PVC layered (8 g/m2), hard temper, bright side finish silver-tinted. Forming foil PVC foil of 250 micron thickness.

2.2 Testing Plan 2.2.1 Storage condition and sampling intervals Paracetamol tablet is filled and sealed in PVC blister, 10 blisters are packed in carton folding box and stored at the following storage condition:

2.2.2 Testing and Test Criteria QA/QC Dept. is responsible for storing and testing the sample in accordance with the storage condition and the valid test method. The samples are taken out of the storage prior to the planned testing date, and kept at 5oC until the time for analysis. The analytical work should be concluded not later than 4 weeks after the samples have been out of storage. The testing procedure is: No. XXXX.and the parameters to be tested are as follows: a. Physical test - appearance - average weight - dissolution - disintegration time - hardness - friability - water content b. Content : Paracetamol c. Degradation Product : p-aminophenol

3. Number of Samples (of one batch / storage condition) 3.1. Accelerated Test Appearance : 0* tablets water content : 10 tablets disintegration : 6 tablets dissolution : 6 tablets content & impurity : 10 tablets hardness : 10 tablets friability : 50 tablets 92 tablets ~ rounded to 100 tablets number of testing : 4 times

3.2. Real Time Stability Study Appearance : 0* water content : 10 tablets disintegration : 6 tablets dissolution : 6 tablets content & impurity : 10 tablets hardness : 10 tablets friability : 50 tablets 92 tablets ~ rounded to100 tablets number of testing : 9 times

4. Report Content : 1. Responsibility 2. Summary 3. Objective 4 4. Report Content : 1. Responsibility 2. Summary 3. Objective 4. Test Material 5. Composition 6. Packaging 7. Storage condition and testing materials (Schedule) 8. Analytical Procedures 9. Reference Standard 10. Results 10.1. Physical Stability 10.2. Chemical Stability 10.2.1. Stability under real time storage condition 10.2.2. Stability under accelerated storage condition 11. Discussion/Conclusion 12. Test result in tabular form

5. Schedule for Stability Study

ANALYTICAL PROCEDURES The stability tests on Paracetamol were performed according to the control tests of USP. In the course of the stability testing the main emphasis was put on the stability relevant test items as listed below:

RESULTS Physical Stability Chemical Stability The physical stability of Paracetamol tablet 500 mg proved to be unchanged after storage up to 60 months at 30oC/75% RH and after 6 months under accelerated conditions at 40oC/75% RH. The result obtained for the test item’s "appearance" was not changed significantly. Chemical Stability Stability under Real time Conditions Storage for up to 60 months at 30oC/75% RH had no significant effect on the chemical stability of the drug product. With regard to test item "Organic Impurity" only slight changes were observed. The p-aminophenol concentration was below 0.005%. The content of paracetamol did not change significantly after storage under real time conditions compared to initial assay of the batches. Stability under Accelerated Conditions Storage under accelerated conditions for 6 months did not effect the chemical stability. The content of paracetamol was not significantly changed compared to the initial value of the batches.

Summary of Stability Study Result

The product can be labelled with ”Store below 30oC” CONCLUSIONS Storage under real time testing conditions causes insignificant change of assay results of paracetamol. Significant changes in physical and chemical stabilities were not observed. Since the long-term data and accelerated data show little or no change over time and little variability, a statistical analysis is considered unneecessary. Shelf-life: Based on the result data the shelf-life has been established for five years. Storage Directions: The product can be labelled with ”Store below 30oC”

Guidance for Industry Q1A(R2) Stability Testing of New Drug Substances and Products (ICH) Guidance for Industry Q1B Photostability Testing of New Drug Substances and Products Stability testing of active substances and pharmaceutical products (WHO)