Prospek Riset Toksisitas dalam Menunjang Pengawasan Obat dan Makanan Frans D. Suyatna Departemen Farmakologi dan Terapeutik FKUI

Toxicology All subtances are poisons, there is none which is not poison (Paracelsus) The right dose and timing differentiates a poison from a remedy

RISK = HAZARD X EXPOSURE Risk : The probability of harm Hazard : The potential to harm Exposure : The contact of a chemical, physical, or biological substance with the boundary of an organism

RISK ASSESSMENT Hazard identification Dose – response Exposure assessment (without exposure no risk) Risk characterisation

RISK MANAGEMENT The process of identifying, evaluating, selecting and implementing actions to reduce risk to human health and to ecosystems

Risk Assessment / Risk Management Dose-response Assessment Hazard Identification Dose-response Management Exposure Assessment Technical Socieconomic Regulatory Decission Political Other

Sumber informasi untuk Badan Regulasi 1.Epidemiology 2.Human Studies 3.Animal toxicology

1. Riset Toksikologi Integrasi dan responsif untuk Regulatori Independen & berkualitas

2. Research Characteristic 1)- Open - Transparent - Peer-review research planning 2) Competitive 3) Independent 4) Rigorous peer review research lab

Riset yang berkualitas Penyusunan strategi riset dan rencana mengenai masalah yang menyebabkan resiko tinggi untuk kesehatan dan lingkungan Evaluasi rencana dan strategi secara periodik dan menyesuaikannya dengan hasil riset yang diperoleh dengan mengubah prioritas atau adanya masalah baru Adanya aktivitas peer review untuk rencana dan strategi Bekerjasama dengan Badan lain

Aktivitas Riset 1.Problem-driven research (untuk memecahkan masalah lingkungan berisiko tinggi dan tidak jelas) 2.Core research (memperbaiki dasar ilmiah untuk pemahaman dan proteksi kesehatan dan lingkungan)

Fungsi riset toksikologi 1.Ditentukan oleh informasi ilmiah dan keselarasan dengan Badan Regulasi 2.Sains tidak mengatur strategi dan policy Badan Regulasi, tetapi bersama dengan faktor lain yang berkaitan memberikan informasi dan menunjang kebijakan Badan Regulasi

EPA Computational Toxicology Research Drinking water research Ecosystem Service Research Global change Human health Human Health Risk Assessment Land research Nanotechnology Pesticide & Toxic Substances Research Water Quality

NCTR Research Annual Report Centers of Excellence Research Divisions Research Focus Area Research Publication NCTR Strategic Plan

Deskripsi Melakukan riset sesuai misi Badan Regulasi, peer-reviewed untuk kebijaksanaan regulatory dan mengurangi risiko untuk melindungi dan meningkatkan dan kesehatan Meliputi riset dasar dan terapan untuk memahami mekanisme toksisitas, menilai obat baru dan membuat pedoman untuk pengembangan standard Badan Regulatory dan product risk surveillance

Rancangan Strategik 1. Untuk meningkatkan proses regulasi yang efisien dan pengambilan keputusan Untuk design study dilakukan peer-review dengan expert dari akademia, industri dll 2. Termasuk media cetak, publikasi, televisi 3. Mengembangkan Melakukan validasi metode baru Melaksanakan riset inovatif Mengembangkan material, metode dan proses komunikasi baru dan inovatif yang digunakan secara internal dan eksternal untuk masyarakat Memperkuat dan memperbaharui manajemen administrasi untuk menunjang Tujuan, Badan Regulatory Keamanan premarket dan preklinik meliputi makanan, kosmetik, suplemen, obat untuk manusia dan hewan dan alat kesehatan Ketersediaan dana, pakar dan jaringan

Toxicology test 1.Existing chemical (EPA : Toxic Substance Control Act Chemical Substance Inventory)

2. Permintaan dari Badan lain

Test types 1.Health Effects Testing: general toxicity, exposure assessment, specific organ / tissue toxicity, neurotoxicity and / or metabolism 2.Environmental Effects Testing: aquatic and terrestrial toxicity testing 3.Chemical Fate Testing: determination of physical & chemical properties, transport processes etc

Pesticides Household (insecticides, rodenticides) Agriculture (herbicides, rodenticides)

Toxicology test New Drug Application FDA Guidelines a.Drug identification b.Animal (mouse, rat, hamster, other rodents, rabbit, dog, monkey, other non rodent mammals) c.Route & mode of administration. Oral-IV-IM-IP-SQ-inhalation-topical, other in vivo, in vitro d.Dose Untreated control, vehicle control, low dose, middle dose, high dose, positive / comparative control e.Order of Presentation of Studies Pharmacologic Studies Acute Toxicity Studies Multidose Toxicity Studies (subchronic / chronic, carcinogenicity) Special Toxicity Studies (Irritation, Sensitization, Antigenicity, etc) Reproduction Studies Mutagenicity Studies ADME Studies

Investigational New Drug Preclinical Acute: 2 species Subchronic: 2 species Chronic: 2 species Carcinogenicity: 2 rodents Reproductive Toxicity

Segment I : rats II : rats, rabbits III : rats Specialty studies (mutagenicity, antigenicity, dermal/ocular irritation, mucosal irritation, etc) Duration of animal studies depends on duration of clinical usage

Duration of clinical usageAnimal studies Several days2 weeks; 2 species 1 mo3 mo; 2 species 3 mo6 mo; 2 species > 3 mo6 mo; rodents 12 mo; non rodent Rat & mouse 24-mo carcinogenicity

1.Segment I: Reproductive and Fertility Studies in rats All reproductive parameters from exposure of gametes to F2 generation Dosing: males and females before mating: females through end of lactation 2.Segment II: Teratology Pregnant females dosed during period of organogenesis Rats: gestational days 6-15 of 21 Rabbits: gestational days 6-18 of 31 Evaluate teratogenic effects on soft tissue and skeletal tissues of fetus

3. Segment III: Peri-postnatal Pregnant females dosed on gestational days 15 through postpartum day 21 Examines late gestational, parturition and lactation effects

GRAS Medical Devices

New Drug Application Investigational New Drug Toxicology Toxicology Testing Handbook / Guidelines Core Research Method Validation