Pemberian intravena berulang Ika Mustikaningtias, M.Sc., Apt. Lab. Farmakologi dan Farmasi Klinik Jurusan Farmasi Fikes Univ. Jenderal Soedirman

Model kompartemen terbuka

Kinetika orde pertama t Jumlah obat dalam tubuh (mg) Jumlah obat yang dieliminasi (mg) Fraksi obat tereliminasi 1000 1 900 100 0,1 2 810 90 3 729 81 4 656 73 5 590 66 6 531 59

Kinetika orde nol t Jumlah obat dalam tubuh (mg) Jumlah obat yang dieliminasi (mg) Fraksi obat tereliminasi 1000 1 900 100 0,1 2 800 0,11 3 700 0,13 4 600 0,14 5 500 0,17 6 400 0,2

Pemberian intravena berulang (Dosis maintenance) Tujuan : Agar kadar obat dlm darah selalu berada dalam kisar terapetik Berkorelasi dengan efek terapetik obat Kisar terapetik ?? KEM KTM

Pemberian intravena berulang Manfaat Klinik Pengembangan formulasi obat Pengujian obat baru

Parameter farmakokinetika Vd Klirens Waktu paruh eliminasi Prinsip : superposisi  pemberian obat pertama tidak mempengaruhi profil farmakokinetika pemberian obat selanjutnya

Syarat terjadi superposisi Dosis tetap Interval pemberian tetap Mengikuti kinetika orde pertama Vd, Cl, waktu paruh elimiinasi tetap

Faktor-factor pengganggu Perubahan ekskresi urin  perubahan pH urin atau klirens kreatinin Perubahan klirens hepatik  saturasi sistem metabolisme atau liver disease Inhibisi / induksi enzim Farmakokinetika tergantung dosis, meskipun pada dosis terapi

Faktor akumulasi Regimen dosis tetap Tanpa pengganggu F akum = 1 1− 𝑒 −𝑘.𝜏 F akum  untuk membuat regimen dosis supaya obat selalu dalam kisar terapetik

A. Pemberian infus iv kecepatan tetap Keuntungan Lama infuse dapat diatur Mudah dihentikan Dapat dimulai segera bila dosis berubah

Contoh 1 Suatu obat diberikan infus iv dengan kecepatan tetap 50 mg/jam pada pasien selama 4 jam T ½ eliminasi obat = 8 jam Vd obat = 5L KEM obat tsb adalah 10 mg/L Berapakah kadar obat dalam darah setelah 4 jam?

Pemantauan kadar obat dalam darah Sampling di saat sebelum mencapai keadaan tunak (C1) , dan saat keadaan tunak (Css) Manfaat : salah satunya untuk individualisasi dosis, missal terjadi interaksi obat k = Ln 1− C 1 . Cl D inf t 1

Contoh 2 Suatu obat diberikan melalui infus dengan kecepatan tetap 50 mg/jam pada seorang pasien. Delapan jam sejak pemberian infus, sampel darah pertama diambil & diperoleh kadar 58 mg/L. pada keadaan tunak, sampel darah kedua diambil & diperoleh kadar obat 115,5 mg/L Berapakah nilai Cl, k, dan Vd? Pasien mendapatkan obat lain yang dapat menghambat kerja enzim, dan ternyata pasien menunjukkan gejala toksisitas. Setelah dilakukan sampling darah, ternyata kadar tunak obat dalam darah menjadi 150 mg/L. berapakah klirens obat sekarang? Jika dikehendaki penggunaan kedua obat secara bersamaan, bagaimana regimen dosis obat infus?

Contoh 2 con’t.. Jika obat lain yg diminum bersift menginduksi enzim, & kadar obat tunak dalam darah menjadi 75 mg/L (di bawah KEM), berapakah klirens obat sekarang? Jika dikehendaki penggunaan kedua obat secara bersamaan, bagaimana regimen dosis obat infus?

B. Pemberian iv berulang Ada fluktuasi kadar , tidak datar (plateau) Jumlah maksimum obat yang berada dalam tubuh setelah suntikan pertama = dosis intravena Untuk obat yang mengikuti 1 kompartemen terbuka dengan proses kecepatan eliminasi orde pertama, berlaku : D t = D iv . e −k.t

D t = D iv . e −k.τ f = D t D iv = e −k.t Jumlah obat di akhir interval ditentukan dengan : Fraksi dosis obat yang masih di dalam tubuh di akhir interval pemberian : D t = D iv . e −k.τ f = D t D iv = e −k.t

Contoh 3 Seorang pasien disuntik antibiotik 500 mg secara iv bolus setiap 8 jam, terdistribusi menurut model 1 kompartemen terbuka, Vd = 10 L. waktu paruh antibiotik tsb adalah 4 jam. Tentukan jumlah obat maksimum & minimum dalam tubuh!

Jumlah obat dlm tubuh (mg) Contoh 3 con’t.. Suntikan ke- Jumlah obat dlm tubuh (mg) D min D maks 1 500 2 125 625 3 156,3 656,3 4 164,1 664,1 5 166,0 666 6 166,5 666,5 7 166,6 666,6

Jumlah obat pada keadaan tunak D ∞ maks = Div 1−f D ∞ min = D ∞ maks - Div D ∞ ave = F. Div k.τ

Jumlah obat di waktu tertentu D n maks = Div 1− e −n.k.τ 1− e −k.τ D n min = Div 1− e −n.k.τ 1− e −k.τ . e −k.τ D n = Div 1− e −n.k.τ 1− e −k.τ . e −k.t

C n = Div Vd 1− e −n.k.τ 1− e −k.τ . e −k.t Kadar obat dalam darah D = Vd. C C n = Div Vd 1− e −n.k.τ 1− e −k.τ . e −k.t

Kadar obat dalam darah pada keadaan tunak C ss maks = Div Vd 1 1− e −k.τ C ss min = Div Vd 1 1− e −k.τ . e −k.τ C ss ave = F. Div Vd.k.τ

Contoh soal Seorang pria menderita gagal ginjal ringan, mendapatkan antibiotik golongan Cephalosporin, Seftriakson 100 mg secara intravena bolus setiap 8 jam. Distribusi obat diasumsikan mengikuti model 1 kompartemen terbuka dengan volume 11,2 L. waktu paro eliminasi antibiotik adalah 7,3 jam. Tentukan Fraksi dosis yang tersisa di dalam tubuh sebelum suntikan berikutnya, jumlah obat maksimum, & jumlah obat minimum dalam tubuh ! Kadar obat dalam darah pada jam ke-3 dan jam ke-5 setelah suntikan ke-3! Css maks., Css min., dan Css rata-rata! Nilai klirens obat pada pasien tersebut!