UJI STABILITAS PADA OBAT TRADISIONAL

Presentasi berjudul: "UJI STABILITAS PADA OBAT TRADISIONAL"— Transcript presentasi:

1 UJI STABILITAS PADA OBAT TRADISIONAL
Dra. Barokah Sri Utami, MM, Apt PT. Phapros Tbk

2 OUTLINE Pendahuluan Penggolongan OT dan Regulasi OT Karakteristik OT
Uji Stabilitas OT Faktor yang Mempengaruhi Stabilitas Penerapan Uji Stabilitas di Industri Tantangan Uji Stabilitas OT Kesimpulan dan Rekomendasi

3 Pendahuluan Uji stabilitas merupakan salah satu jaminan mutu obat tradisional untuk menjamin khasiat, mutu dan keamanan bagi pasien. Sebagai salah satu aspek persyaratan regulasi pendaftaran obat tradisional  PerKaBPOM No.12/2014 Persyaratan Mutu Obat Tradisional Definisi Stabilitas Produk : kemampuan suatu produk untuk mempertahankan sifat dan karakteristiknya agar sama dengan yang dimilikinya pada saat dibuat (identitas, kekuatan, kualitas, kemurnian) dalam batasan yang ditetapkan sepanjang periode penyimpanan dan penggunaan (shelf-life). Pentingnya dilakukan uji stabilitas : Menentukan waktu simpan produk jadi di dalam sistem wadah tertutup pada kondisi penyimpanan yang direkomendasikan, dimana produk jadi masih mempertahankan spesifikasi fisik, mikrobiologi dan/atau kimia.

4 Penggolongan OT Berdasarkan keputusan Ka BPOM RI No.HK /2004 tentang Ketentuan Pokok Pengelompokkan dan Penandaan Obat Bahan Alam Indonesia

5 Regulasi OT Obat tradisional yang akan diedarkan di wilayah Indonesia wajib memiliki izin edar. Untuk mendapatkan izin edar, produk obat tradisional harus didaftarkan ke Badan POM Direktorat Penilaian Obat Tradisional, Suplemen Makanan, dan Kosmetik melakukan evaluasi mutu, keamanan, dan khasiat produk sesuai dengan kategori produk yang didaftarkan. Regulasi Keterangan PERMENKES No. 381 tahun 2007 Kebijakan Nasional Obat Tradisional (KOTRANAS) PERMENKES No. 006 tahun 2012 Usaha dan Industri Obat Tradisional PERMENKES No. 007 tahun 2012 Registrasi Obat Tradisional Keputusan Kepala Badan Pengawas Obat dan Makanan RI No. HK tahun 2005 Kriteria dan Tata Laksana Pendaftaran Obat Tradisional, Obat Herbal Terstandar, dan Fitofarmaka Keputusan Kepala Badan Pengawas Obat dan Makanan RI No. HK tahun 2004 Ketentuan Pokok Pengelompokan Dan Penandaan Obat Bahan Alam Indonesia Peraturan Kepala Badan POM No. 12 tahun 2014 Persyaratan Mutu Obat Tradisional

6 OT Tidak Wajib Daftar OT yang dibuat oleh usaha jamu racikan dan usaha jamu gendong. Simplisa dan sediaan galenik untuk keperluan industri dan keperluan layanan pengobatan tradisional. OT untuk penelitian, sample untuk registrasi dan pameran dalam jumlah terbatas dan tidak diperjualbelikan.  Meskipun OT pada poin 1 dan 2 tidak wajib daftar, namun hendaknya dilakukan pengontrolan stabilitas untuk mengetahui kondisi penyimpanan yang direkomendasikan dan waktu kadaluwarsa.

7 Aspek Persyaratan Registrasi
Peraturan Kepala Badan POM No. 12 Tahun 2014 : Persyaratan Mutu Obat Tradisional Administrasi (Izin industri, CPOTB, dsb) Keaman-an Keman-faatan Mutu Label Indikasi Aturan pakai Ukuran kemasan Komposisi Kadaluarsa Cara penyimpanan Logo OT Nomor Izin Edar Nama dan alamat produsen Peringatan perhatian, jika ada BB yang dilarang digunakan (negative list) Tidak boleh mengandung BKO Pemeriksaan toksisitas atau data ilmiah lain jika dibutuhkan Kadar bahan berkhasiat Evaluasi berbasis: empiris, uji pra klinik, uji klinik untuk menentukan klaim umum, medium, tinggi Formulasi Cara pembuatan Sertifikat analisis BB Sertifikat analisis OJ Stabilitas zona IV B min. 6 bulan, 2 batch Stabilitas sebagai bagian dari aspek teknis terkait mutu

8 Jenis Industri OT UMOT UKOT 2 UKOT 1 IOT
Permenkes No. 006 Tahun 2012 tentang Industri dan Usaha Obat Tradisional UMOT Param Tapel Pilis Cairan Obat Luar Rajangan UKOT 2 Semua sediaan dalam UMOT Sediaan semi padat (krim, salep) UKOT 1 Semua sediaan dalam UMOT & UKOT 2 Kapsul Cairan Obat Dalam IOT Semua bentuk sediaan Industri OT diklasifikasikan berdasarkan kemampuan produksi dan tingkat resiko. Sediaan Kritis yang tidak boleh dibuat : Intravaginal, Tetes mata, Parenteral, Suppositoria kecuali untuk wasir

9 BENTUK SEDIAAN YANG DILARANG
Larangan OT DILARANG MENGANDUNG : Etil alkohol dengan kadar >1% (OT), kecuali bentuk tingtur yang pemakaiannya dengan pengenceran dalam bentuk COD Bahan kimia obat Narkotika atau psikotropika Bahan lain yang berdasarkan pertimbangan kesehatan / penelitian membahayakan kesehatan Mengandung tumbuhan dan/atau hewan yang dilindungi BENTUK SEDIAAN YANG DILARANG Intravaginal Tetes mata Parenteral Suppositoria, kecuali untuk wasir OT tidak diperbolehkan untuk pemakaian resiko tinggi  sulit untuk menjamin mutu, stabilitas produk sulit dicapai.

10 Informasi Minimal Pada Label/Desain Kemasan OT
Logo jamu / OHT / Fitofarmaka di sisi KIRI atas Nama produk Bentuk sediaan dan besar kemasan Komposisi/ formula Nama dan alamat pendaftar (minimal nama kota) Nomor izin edar Nomor bets/ kode produksi Batas kedaluwarsa  didapat dari studi/pemeriksaan stabilitas Cara penyimpanan  didapat dari studi/pemeriksaan stabilitas Klaim penggunaan dan aturan pakai Kontraindikasi/ Efek samping, Interaksi obat (jika ada)

11 Permasalahan Registrasi OT
Mengandung pengawet Propil Para-Hidroksibenzoat. Produk yang telah eksis diberikan grace period hingga 19 Juli 2018 untuk melakukan reformulasi. Produk existing di Phapros tidak menggunakan pengawet Propil Para-Hidroksibenzoat. Produk OT menggunakan sodium benzoate sebagai pengawet (Glucogard dan Xgra), produk OT lainnya tidak mengandung pengawet.

12 Karakteristik Obat Tradisional
Obat Tradisional adalah sedian obat bahan alam yang berasal dari berupa tumbuhan, hewan, mineral, sediaan galenik, atau campuran dari bahan tersebut. Berbeda dengan obat kimia, obat tradisional memiliki kandungan lebih dari 1 senyawa (multikomponen), dimana senyawa-senyawa tersebut dapat berefek sinergis maupun sebaliknya. Besarnya kandungan senyawa dalam tanaman dipengaruhi kondisi tempat tumbuh tanaman: faktor tanah (ketinggian tempat, topografi, drainase, jenis tanah, sifat fisik tanah, dan sifat kimia tanah) dan faktor iklim (curah hujan dan suhu). Stabilitas kandungan senyawa dalam tanaman dipengaruhi oleh enzim amilase, protease, dan enzim lainnya yang dapat menyebabkan pembusukan dalam tanaman. Kandungan air juga berpengaruh dalam pertumbuhan mikroorganisma dalam tanaman, dimana mikroorganisme berperan penting dalam stabilitas tanamaan.

13 Faktor yang mempengaruhi stabilitas
Materials Measurement Man Pengemas permeable terhadap udara Kandungan enzim pembusuk User tidak menjaga hygiene Bukan bibit unggul Sanitasi buruk pupuk yang kurang baik Stabilitas tanaman rendah Penyebab Busuk Pada Buah dan Sayur yg Terlalu Cepat Pemetikan melukai permukaan /kulit tanaman hama Tempat penyimpanan tidak terkondisi Pemetikan terlalu muda atau lambat penyimpanan tidak tepat Machine Pencucian terlalu dini Mikro-organisme Method / Process Milleu

14 Faktor yang mempengaruhi stabilitas
Materials Measurement Man Pengemas impermeable udara / plastic hampa udara Penggunaan pupuk terbaik User menjaga hygiene Pemilihan bibit unggul Penerapan sanitasi Cara Mempertahankan Stabilitas Proses panen tidak melukai permukaan / kulit Pestisida alami Penyimpanan di kulkas Proses panen di usia tepat Metode penyimpanan yg menghindari kerusakan (jarak antar buah/sayar, hindari penumpukan, hindari goncangan saat distribusi) Hindari mencuci jika tidak langsung dimakan Memperhatikan kesehatan tanaman dari kuman Machine Method / Process Milleu

15 Uji Stabilitas OT Regulasi terkait Stabilitas : Guideline ASEAN Annex V  BPOM belum mengeluarkan guideline stabilitas OT. Namun sudah ada draft yang mengacu pada ASEAN Guideline Annex V Jenis Uji Stabilitas Kondisi Penyimpanan Uji Stabilitas Frekuensi Pengujian Spesifikasi/Parameter Pengujian Annex V. Asean Guideline On Stability Study And Shelf-life Of Traditional Medicines 2016

16 Climatic Zona untuk kondisi Penyimpanan
JENIS UJI KONDISI PENYIMPANAN FREKUENSI PENGUJIAN Uji Stabilitas Jangka Panjang (Long term) 30ᵒC ± 2ᵒC / 75% RH ± 5% RH - setiap 3 bulan pada tahun pertama (bulan ke-0, 3, 6, 9, 12) - setiap 6 bulan pada tahun kedua (bulan ke-18 dan 24) - satu kali tiap tahun hingga waktu simpan yang ditentukan Uji Dipercepat (accelerated) 40ᵒC ± 2ᵒC / 75% RH ± 5% RH min. 3 waktu pengujian, termasuk awal dan akhir, misalnya bulan ke-0, 3 dan 6 untuk lama pengujian 6 bulan Climatic Zona untuk kondisi Penyimpanan Acuan kondisi penyimpanan di Indonesia termasuk dalam Climatic Zone IVB : Hot and very humid climate

17 Contoh Climatic Chamber Stabilitas
Chamber Stabilita Kondisi Penyimpanan 30ᵒC / RH 75% Chamber Stabilita Kondisi Penyimpanan 40ᵒC / RH 75%

18 Spesifikasi/parameter pengujian stabilitas
Bentuk sediaan Parameter Pengujian Kapsul Karakteristik organoleptik Kadar Disolusi/disintegrasi Kandungan air Kandungan mikrobiologi Tablet dan tablet salut selaput Kekerasan Sirup Viskositas pH Dalam beberapa kasus, > 1 BA atau penanda pengganti yg diketahui rentan terhadap perubahan selama penyimpanan dan mungkin mempengaruhi kualitas produk kombinasi. Produk dengan > 1 bahan aktif, pengujian kadar tidak dibutuhkan untuk semua bahan aktif, cukup dilakukan untuk satu bahan aktif Berdasarkan annex V ASEAN guideline  Pengujian stabilitas OT meliputi parameter fisika, kimia dan mikrobiologi  sehingga dapat dikatakan mirip obat kadar ada pengujian kadar

19 UJI STABILITAS OT MULTIKOMPONEN
If a herbal medicinal product contains combinations of several herbal substances or herbal preparations, and if it is not possible to determine the stability of each active substance, the stability of the medicinal product should be determined by appropriate fingerprint chromatograms, appropriate overall methods of assay and physical and sensory tests or other appropriate tests. In the case of a herbal medicinal product containing a herbal substance or herbal preparation with constituents of known therapeutic activity, the variation in content during the proposed shelf-life should not exceed ± 5% of the declared assay value, unless justified. In the case of a herbal medicinal product containing a herbal substance or herbal preparation where constituents with known therapeutic activity are unknown, a variation in marker content during the proposed shelf-life of ±10% of the initial assay value can be accepted if justified by the applicant. (GUIDELINE ON QUALITY OF HERBAL MEDICINAL PRODUCTS1/TRADITIONAL HERBAL MEDICINAL PRODUCTS; 2006)

20 Contoh Uji Stabilitas OT di PT Phapros
Jamu Hemorogard Hepagard Antimo herbal Ardios Kolesgad (Lolipid) Parameter Stabilitas Appearance √ Disintegration Time Tidak diuji karena bukan sediaan tablet/kapsul Tidak diuji karena bentuk sediaan sirup (bukan tablet/kapsul) Berat Jenis Tidak diuji karena bentuk sediaan kapsul (bukan tablet) Tidak krusial Uji Kebocoran Kekerasan Tidak diuji karena bentuk sediaan bukan tablet Tidak diuji karena bentuk sediaan sirup (bukan kapsul) pH Tidak diuji karena bentuk sediaan kapsul (bukan sirup) n/a  Tidak diuji karena bentuk sediaan tablet (bukan sirup) Moisture Content  n/a Kadar Microbial  organoleptis organoleptis organoleptis  Jenis Pengujian Stabilitas Long term Accelerated Ongoing n/a ED 3 tahun  2 tahun 2 tahun Accelerated tidak dipersyaratkan. Namun perlu dilakukan utk studi stabilitas

21 Contoh Uji Stabilitas OT di PT Phapros
OHT Fitofarmaka Glucogard Tensigard Xgra Parameter Stabilitas Appearance √ Disintegration Time Berat Jenis Tidak krusial Uji Kebocoran Kekerasan Tidak diuji karena bentuk sediaan kapsul (bukan tablet) pH Tidak diuji karena bentuk sediaan kapsul (bukan sirup) Moisture Content Kadar Microbial  organoleptis organoleptis  Jenis Pengujian Stabilitas Long term Accelerated n/a  Ongoing ED 3 tahun 4 tahun Accelerated tidak dipersyaratkan. Namun perlu dilakukan utk studi stabilitas

22 Contoh Stabilitas Kolesgad
Parameter Stabilitas Persyaratan Pemerian Cairan kenta, warna kuning kecoklatan, rasa sedikit manis, bau khas. ph 4,5 - 6,5 Berat jenis 1,1 – 1,3 g/mL Kandungan mikroba AKK : maks koloni/g ALT : maks koloni/g Bakteri patogen : negatif Kandungan zat aktif Flavonoid total : Larutan baku dan larutan uji menunjukkan puncak absorbansi pada panjang gelombang yang hampir sama (± 430 nm) Curcuminoid : positif

23 HASIL PEMERIKSAAN KANDUNGAN FLAVONOID TOTAL
Metode : Spektrofotometri Baku : Quercetin Pelarut : Organik Panjang gelombang : 430 – 445 nm Standard Quercetin Sampel Kolesgad Kesimpulan : MS Sampel menunj. Puncak absorbansi yang sama dengan standard

24 HASIL PEMERIKSAAN KANDUNGAN CURCUMINOID
Metode : KLT Fase gerak : Organik Panjang gelombang : 254 nm Rf pembanding : 0. 96 Rf Sampel Kolesgad : 0.94 Kesimpulan: Memenuhi Syarat (Kromatogram sampel menunjukan Rf yg hampir sama dengan pembanding)

25 Contoh Stabilitas Tensigard
Parameter Stabilitas Persyaratan Pemerian Granul warna hijau di dalam kapsul vagetable No.2 Lt. Green Op B/C print "PHAPROS" hitam Waktu hancur Maksimal 10 menit Kadar air Maksimal 10 % Kandungan mikroba AKK : maks koloni/g ALT : maks koloni/g Bakteri patogen : negatif Kadar Ekstrak Apii herba 92 mg : 80,0 – 120,0 % Ekstrak Orthosiphonis Folium 28 mg : 80,0 – 120,0 %

26 HASIL PEMERIKSAN KADAR APII HERBA
Metode : KLT-Densitometri Fase gerak : Organik Panjang gelombang : 366 nm Pembanding apigenin : Track 1 – 11 Sampel : Track Kesimpulan: Hasil : Memenuhi Syarat Kadar Ekstrak Apii Herba = 89.99% (Persyaratan = 80,0 – 120,0 %)

27 HASIL PEMERIKSAAN KADAR ORTHOSIPHONIS FOLIUM
Metode : KLT-Densitometri Fase gerak : Organik Panjang gelombang : 341 nm Kesimpulan: Memenuhi Syarat Kadar Ekstrak Orthosiphonis Folium = % (Persyaratan = 80,0 – 120,0 %)

28 Quality Assurance on Herbal Medicines
Tebokan® (EGb761®) Quality Assurance on Herbal Medicines Tebokan is import product from Schwabe with Egb 761 from gingko biloba leaves as active ingridient for aktivator serebral dan vasodilator.

29 What Makes EGb 761® Unique? Why EGb 761® is always EGb 761®:
From Cultivation of the Drug … CULTIVATION DRYING MULTIPLE EXTRACTION STEPS COATING BLISTERING FINISHED PRODUCT … all is in Schwabe's hand! Why EGb 761® is always EGb 761®: This is unique in the world! … to the Finished Product … GAP GLP GMP GCP EGb 761® is manufactured in a patented multi-stage process…bla bla bla…The complex extraction and standardization process ensures that the pharmaceutical quality, efficacy and safety of EGb 761® are constantly maintained. Allis in Schabes hand

30 Production process Tebokan®
Patented 27-step special extraction procedure resulting in EGb 761® Active Ingredients are concentrated while harmful compounds such as toxic ginkgolic acids are eliminated EGb 761® is standardized to contain 24 % Ginkgo flavone glycosides, 6 % terpene lactones and less than 5 ppm Ginkgolic acids Rigorous quality control from cultivation of Ginkgo trees to the finished product Each extraction process to produce EGP has been patented, and also the content of EGP. EGP is bla bla Tebokan®

31 Fingerprint examination of the sample of ginkgo flavone glycosides and other content substances
Menguji ada tidaknya perubahan pola kromatogram terhadap hasil pengujian awal. Syarat : Tidak perubahan signifikan terhadap pola kromatogram selama waktu pengujian Metode pengujian : HPLC detektor UV Sampel : tablet salut selaput dihaluskan, dilarutkan metanol Retention time : ± 31 menit untuk quercetion, ± 42 menit untuk kaempferol

32 Content Active Substance
Dry extract from Ginkgo biloba leaves Content test for Ginkgo flavone glycosides Content in terpene lactones (sum bilobalide and ginkgolide A, B, & C) Syarat 80 mg dry extract from Ginkgo biloba leaves/film coated tablet 19.2 mg/film coated tablet 4.8 mg/film coated tablet Tolerance Range 90 – 105% 17.28 – mg/ fct (90 –110%) 4.32 – 5.28 mg/film coated tablet (90 – 110%) Reference Standard Ginkgo extract Metode HPLC Retention time Bilobalide ± 9 min; Ginkgolide A ± 11 min; Ginkgolide B ± 12 min; Ginkgolide C ± 18 min Ekstrak standard yang digunakan dilakukan pengujian kadar selama interval waktu yang ditetapkan (bilobalide, ginkgolides A, B, dan C) dan kadar air (titrasi Farl-Fischer)

33 Contoh Uji Stabilitas : Fingerprint Extract Ginko Biloba
Jangka Panjang Uji Stabilitas Dipercepat

34 Contoh Uji Stabilitas : Fingerprint Extract Ginko Biloba pada initial dan bulan ke-60
Fingerprint Bulan ke-0 Uji Stabilitas  Fingerprint Memenuhi syarat . Tidak perubahan signifikan terhadap pola kromatogram selama waktu pengujian Fingerprint Bulan ke-60

35 Matriks Analisa Resiko Uji Stabilitas Obat Tradisional
Keterangan : Prm : Parem Tpl : Tapel Pi : Pilis COL : Cairan Obat Luar Rjng : Rajangan COD : Cairan Obat Dalam Matrix Analisa Resiko Uji Stabilitas Obat Tradisional

36 Contoh Spesifikasi BB Ekstrak
Contoh COA BB Ekstrak

37 Contoh Spek Produk Jadi Contoh Farmakope Herbal Indonesia
Temulawak Tidak Terkendali bila dicetak

38 Tantangan Pengembangan dan Uji Stabilitas Obat Tradisional
Penentuan senyawa aktif yang memberikan khasiat terapeutik : senyawa tunggal atau multikomponen? Kendala penetapan kadar senyawa aktif dalam OT karena kandungan senyawa dalam tanaman relatif kecil sehingga diperlukan instrumen analisa dengan akurasi dan presisi yang tinggi untuk mendeteksi senyawa tersebut  pengembangan metode analisa cukup sulit. Pengujian stabilitas OT memerlukan lab pengujian yang sama dengan obat (lab analisa, lab mikrobiologi) Kendala untuk mendapatkan bahan baku herbal yang terstandard dan pasokan bahan baku yang konsisten dalam segi kualitatif dan kuantitatif.

39 Kesimpulan Rekomendasi
Uji stabilitas untuk aspek safety patient harus dilakukan sesuai regulasi Pengembangan OT memiliki tantangan tersendiri : dibutuhkan kompetensi yang sama kuatnya seperti pengembangan Obat kimia. Dimungkinkan OT setara dengan obat kimia (mengingat parameter pengujian stabilitas obat tradisional hamnpir sama dengan obat). Namun diperlukan penelitian terpadu untuk memastikan safety, quality and efficacy untuk pasien. Sebagai anggota ASEAN, Indonesia harus mengadopsi dan mengadaptasi annex V ASEAN Guideline On Stability Study And Shelf-life Of Traditional Medicines 2016 mengingat jenis obat tradisional di Indonesia tdd jamu, OHT dan fitofarmaka. Rekomendasi Peranan Apoteker dalam Pengujian Stabilitas OT? Potensi pengembangan Bahan Baku herbal. Potensi dibentuknya laboratorium pengujian stabilitas Obat Tradisional. Pengujian berdasarkan tingkat resiko organoleptik, mikrobiologi menjadi keharusan cerminan sanitasi dan higienis. Dilakukan tidak hanya di finished produk, tetapi produk ruahan untuk mengetahui sedini mungkin perubahan. Monitoring mutu mulai dari pembibitan sampai dengan produk jadi.

40 Terima Kasih

41 Daftar Pustaka Peraturan Kepala Badan POM No. 12 tahun 2014 tentang Persyaratan Mutu Obat Tradisional PerKa BPOM No. HK tentang Kriteria dan Tata Laksana Pendaftaran Obat Tradisional, Obat Herbal Terstandard, dan Fitofarmaka Annex V. Asean Guideline On Stability Study And Shelf-life Of Traditional Medicines 2016 PerKa BPOM No.HK Tahun 2011 tentang Persyaratan Teknis CPOTB EMEA,Guideline on Quality of Herbal Medicinal Product 2006 FARMAKOPE HERBAL INDONESIA EDISI I 2008 PERMENKES No. 381 tahun 2007 Kebijakan Nasional Obat Tradisional (KOTRANAS) PERMENKES No. 006 tahun Usaha dan Industri Obat Tradisional PERMENKES No. 007 tahun Registrasi Obat Tradisional