GOLONGAN AMINOGLIKOSIDA

Antibiotika golongan aminoglikosida dihasilkan oleh berbagai jenis Srteptomyces dan Micromonospora. Yang pertama ditemukan adalah Streptomisin dari Streptomyces griseus pada tahun 1943. Dari segi kimia senyawanya merupakan gula amino dengan ikatan glikosidik yang larut dalam air. Garam sulfat dan HCl nya berupa kristal.

Yang termasuk antibiotika golongan aminoglikosida Sreptomisin dari Streptomyces griseus th 1943 Neomisin Streptomyces fradiae 1949 Framisetin Streptomyces lavandulae 1953 Kanamisin Streptomyces kanamyceticus 1957 Paromomisin Streptomyces rimosus 1959 Gentamisin Micromonospora purpurea 1963 Tobramisin Streptomyces tenebrarius 1968 Amikasin Asilasi kanamisin A 1972

Karakteristik aminoglikosida 1. Tidak satupun aminoglikosida diabsorpsi secara memadai pada pemberian oral. 2. Mekanisme kerjanya identik satu sama lain 3. Spektrum aktivitas terutama terhadap bakteri gram neg 4. Toksisitas utama adalah ototoksis pada saraf otak ke 8 dan nefrotoksik. 5. Resistensi terhadap aminoglikosida terhadap dapat terjadi melalui 3 mekanisme yaitu: a. Mutasi protein pada ribosom bakteri b. Kegagalan penetrasi aminoglikosida c. Inaktivasi aminoglikosida oleh enzim bakteri.

Diantara kelompok aminoglikosida dapat terjadi resistensi silang. Bakteri yang sudah resisten adalah: * E.Coli, * Pseudomonas * Enterobacter dan * Serratia.

Bila ada meningitis distribusi ke cairan otak meningkat dari 10% pada plasma menjadi 20% pada otak, namun masih belum dapat mengobati meningitis yang disebabkan bakteri Gram neg. Pada neonatus pemberian sistemik aminoglikosida dapat mengobati meningitis karena sawar darah-otak yang belum matang memudahkan aminoglikosida menembusnya Distribusinya sampai ke korteks ginjal, endolimfe dan perilimfe dari telinga dalam.

Spektrum kerja aminoglikosida Secara in vitro senyawa aminoglikosida aktif terhadap bakteri gram neg aerob. Diantara bakteri Gram positif hanya Staphylococcus yang dapat diinhibisi oleh aminoglikosida. Tidak aktif terhadap bakteri anaerob seperti Clostridia, Rickettsia, jamur dan virus.

Mekanisme kerja aminoglikosida Aminoglikosida berdaya kerja bakterisida. Aminoglikosida terikat pada sub unit 30 S dari ribosom sehingga sub unit 70 S nya tidak terbentuk maka terjadi inhibisi sintesis protein karena salah baca kode genetik , asam amino yang salah yang disambungkan pada rantai polipeptida sehingga terbentuk protein yang berbeda. Disamping itu ada mekanisme lain yaitu merusak membran sel bakteri sehingga bakteri mati.

Aminoglikosida Parenteral Bentuk garam sulfatnya diberikan secara intra muscular karena absorpsinya baik sekali. Kadar puncak dalam plasma dicapai setelah ½ - 2 jam. Streptomisin seluruhnya masuk ke dalam plasma,hanya sedikit yang masuk ke eritrosit maupun makrofag, sukar masuk ke dalam sel. Penetrasi pada sekret dan jaringan rendah. Penetrasi pada saluran nafas buruk.

Ekskresinya melalui ginjal terutama dengan filtrasi glomerulus. Gangguan fungsi ginjal menghambat ekskresi, mempercepat efek nefrotoksik. Pada bayi neonatus atau prematur, usia lanjut juga cepat menimbulkan nefrotoksik. Pada gangguan fungsi ginjal waktu paruh cepat meningkat dari 2-3 jam menjadi 50-100 jam.

Aminoglikosida non sistemik Neomisin, paromomisin dan framisetin tidak digunakan secara parenteral karena terlalu toksik. Neomisin yang diberikan 10 g secara selama 3 hari tidak mencapai kadar toksik dalam darah. Dosis 4-8 g sehari kadar dalam darah sudah sama dengan pemberian parenteral. Pada insufisiansi ginjal kadar neomisin dalam darah cepat meningkat sehingga menimbulkan nefrotoksik. Dosis harus dikurangi atau diganti kanamisin yang aktivitasnya sama tetapi kurang toksik. Neomisin pada anak-anak harus dibatasi, dosis 100 mg/kg BB jangan lebih dari 3 minggu. Neomisin yang tidak diabsorpsi dalam usus akan keluar bersama feses dalam keadaan utuh.

Efek samping Alergi Potensinya untuk menimbulkan alergi rendah. Kadang-kadang dapat terjasi reaksi kulit memerah, eosinofilia, demam, kelainan darah, dermatitis, angioudem, stomatitis dan syok anafilaksis. Reaksi iritasi: Reaksi iritasi berupa rasa nyeri di tempat penyuntikan. Suntikan diikuti radang dan peningkatan suhu 0,5-1,5 derajat C. Misal: pada penyuntikan sreptomisin i.m.

Efek Toksik Reaksi toksik dapat terjadi pada SSP berupa *Efek Ototoksik (gangguan pendengaran dan keseimbangan) *Efek Nefrotoksik (gangguan pada ginjal) Gejala lain pada SSP adalah gangguan pernafasan. Kadar plasma yang menimbulkan efek toksik tidak jauh dari kadar yang dibutuhkan untuk efek terapi. Penyesuaian dosis dapat dilakukan dengan memperpanjang interval pemberian atau mengurangi dosis, atau keduanya.

Efek Ototoksik: Efek ototoksik terjadi pada saraf otak ke 8 (nervus auditorius) yang mengenai komponen vestibular dan akustik. Setiap aminoglikosida berpotensi menyebabkan dua efek toksik dalam derajat yang berbeda. Streptomisin dan gentamisin lebih mempengaruhi vestibular. Neomisin, kanamisin, amikasin dan dihidrostreptomisin lebih mempengaruhi akustik. Tobramisin mempengaruhi akustik dan vestibular.

Gangguan vestibular: Gejala:- sakit kepala - pusing - mual - muntah - gangguan keseimbangan Pemulihan : 12-18 bulan ada yang menetap, dapat meluas ke ujung serabut saraf kohlea. Dosis toksik: 2 g sehari selama 60-120 hari kejadian toksik sampai 75% 1 g sehari selama 60-120 hari kejadian toksik sampai 25 %

Gangguan akustik: Gangguan tidak selalu di kedua telinga sekaligus ttp bertahap. Dapat berkembang jadi tuli saraf. Kerusakan berupa degenarasi sel rambut organ corti. Gangguan akustik terjadi pada anak-anak. Gejala awal : tinnitus Frekuensi kejadian: Streptomisin 4-15% Gentamisin, amikasin, tobramisin 25 % Kanamisin 30% Neomisin paling sering menimbulkan tuli saraf. Neomisin topikal 5% juga dapat menimbulkan tuli saraf.

Efek nefrotoksik: Gejala:- Kemampuan ginjal menurun - Protein uria ringan - Filtrasi glomerulus menurun - Nekrosis tubuli berat ditandai dengan kenaikan kreatinin, hipokalemia, hipokalsemia. - Gangguan terjadi reversibel Nefrotoksik terkuat : Neomisin Terlemah : Streptomisin Efek neurotoksik lain: Streptomisin i.p menyebabkan gangguan pernafasan. Perubahan biologi: Gangguan mikroflora tubuh dan absorpsi usus. Dapat menyebabkan superinfeksi pseudomonas: kanamisin Kandidiasis: Penggunaan oral gentamisin

Indikasi Walaupun spektrum luas, jangan digunakan untuk setiap infeksi karena: - Resistensi cepat berkembang - Toksisitas relatif tinggi - Tersedianya antibiotika lain yang efektif tapi toksisitasnya rendah. Streptomisin SO4: Tuberkulosis, pneumonia, bruselosis. Bentuk bubuk , Larutan Neomisin SO4 : Infeksi mata, telinga, kulit, diare krn E.coli. Bentuk salep, krem, larutan, tablet, bubuk steril untuk i.m. Kanamisin: Enteritis dan sirosis hati Gentamsin dan tobramisin; Infeksi abdomen, jar. Halus, tulang, sendi, sal.kemih, pneumonia dan meningitis

Interaksi Kombinasi Interaksi Aminoglikosida dg as. etakrinat Ototoksik meningkat Aminoglikosida dg furosemid Aminiglikosida/antikoagulan Produksi vit K di usus berkurang Neomisin/Penisilin V Absorpsi penisilin berkurang Aminoglikosida/relaksan otot rangka Efek relaksan meningkat Aminoglikosida/aminoglikosid Ototoksik dan nefrotoksik aditif Gentamisin/Karbenisilin Inaktivasi gantamisin Tobramisin/Heparin Aritmia jantung Aminoglikodida/karbenisilin Nefrotoksik meningkat Aminoglikosida/sefalodporin

GOLONGAN MAKROLIDA

ERITROMISIN Eritromisin termasuk golongan makrolida Penghasil : Streptomyces erythreus Yang termasuk golongan makrolida yang lain adalah: Karbomisin A dari Streptomyces halstedii Calkomisin Streptomyces bikiniensis Josamisin Streptomyces kitasatoensis Oleandomisin Streptomyces antibioticus Spiramisin Streptomyces ambofaciens Tilosin Streptomyces fradiae

Stabil dalam suasana Sifat Kimia eritromsin: Zat berupa kristal kuning. Kelarutan dalam air 2g/ml asam, kurang stabil pada suhu kamar, stabil pada suhu rendah Larutan netral eritromisin yang disimpan pada suhu kamar potensinya menurun dalam beberapa hari. Pada suhu 5 derajat C tahan sampai beberapa minggu. Struktur Kimia eritromisin:

Aktivitas Antimikroba Berdaya kerja bakterisida dan bakteriostatika tergantung mikroorganisme dan konsentrasinya. Secara invitro efek terbesar pada Coccus gram positif: - Staphyllococcus aureus, - Enterococcus - Streptococcus - Pneumococcus Pada konsentrasi rendah menghambat kuman gram- : - Neisseria - Haemophyllus influenzae - Rickettsia - Mikoplasma pneumonia

Resistensi: Resistensi terhadap eritromisin terjadi melalui 3 mekanisme yang diperantarai oleh plasmid yaitu: 1. Menurunnya permeabilitas sel kuman 2. Berubahnya reseptor obat pada ribosom kuman 3. Hidrolisis obat oleh esterase yang dihasilkan olehEnterobacteriacea

Mekanisme kerja Eritromisin dapat mengganggu ikatan kloramfenikol dengan bakteri karena tempat kerjanya sama. Ikatan eritromisin dengan ribosom bakteri reversible , dan hanya terjadi jika sub unit 50 S bebas dari molekul t-RNA yang mengandung peptide asal. Eritromisin menghambat sintesis protein kuman.

Farmakokinetik Eritromisin bisa diabsorpsi baik di usus halus bagian atas. Adanya makanan akan memperlambat absorpsi. Aktivitasnya hilang oleh getah lambung sehingga dibuat dalam bentuk sediaan tablet salut enteric atau dibuat dalam bentuk ester stearat atau ester suksinat Absorpsi terbaik : eritromisin estolat Konsentrasi puncak dalam plasma setelah 4 jam. Eritromisin mengalami pemekatan di jaringan hati . Kadar obat aktif dalam empedu dapat melebihi 100 x dari pada dalam darah.

Waktu paruh : 1,6 jam Keadaan insufisiensi ginjal tidak perlu modifikasi dosis. Aktivitasnya luas kecuali ke cairan serebrospinal dan otak. Berpenetrasi dalam cairan prostat, dan melewati barier plasenta. Kadar obat dalam fetus 5-20% dari kadar di sirkulasi ibu. Eritromisin diekskresi melalui hati dan empedu. Hanya 2-5% yang diekskresi melalui urin dari pemberian oral, 12-15% dari pemberian i.v.

Efek samping dan toksisitas: Efek samping yang berbahaya jarang terjadi. Reaksi alergi; Demam, eosinofilia, erupsi kulit yang cepat hilang. Eritromisin estolst dapat menimbulkan hepatitis kolestatik dengan gejala sakit perut, mual, muntah, ikterus, demam. Reaksi iritatif: Eritromisin menimbulkan iritasi baik oral atau parenteral. 1 g oral dapat menimbulkan perasaan tidak enak pada epigastrum. 100 mg i.m dapat menimbulkan rasa sakit yang kuat. Reaksi Biologik: Superinfeksi mungkin timbul terhadap bakteri Gram – dan jamur, misal: kandida. Ketulian sementara dapat timbul karena pemberian eritromisin i.v dosis tinggi.

Indikasi: - Infeksi Mycoplasma pneumoniae eritromisin 4x500mg sehari peroral - Pneumonia yang disebabkan oleh Legionella pneumophila, oral 4 x 0,5-1g sehari atau i.v 1-4 g sehari - Infeksi klamidia: merupakan alternatif selain tetrasiklin. Dosis: 4x sehari 500 mg oral selama 7 hari, merupakan obat terpilih bagi anak-anak dan ibu hamil. - Difteri akut maupun carrier efektif dg eritromisin - Pertusis, bila diberikan pada awal infeksi mempercepat penyembuhan. - Faringitis: dosis awal 30 mg/kg BB selama 10 hari. - Tetanus, Sifilis, dan Gonorhoe.

Interaksi. Dapat meningkatkan kerja karbamazepin, kortikosteroida, dan digoksin dengan mempengaruhi metabolismenya Jika diberikan bersama teofilin dapat meningkatkan toksisitas teofilin