COSMETIC STABILITY farmasiui08@gmail.com Pharm.Dr. Joshita Djajadisastra, MS, PhD Departemen Farmasi, FMIPA, Universitas Indonesia Disampaikan pada “Seminar Setengah Hari HIKI” Rabu, 18 Nopember 2004, Hotel Menara Peninsula, Slipi, Jakarta

PENDAHULUAN Stabilitas didefinisikan sebagai kemampuan suatu produk obat atau kosmetik untuk bertahan dalam batas spesifikasi yang ditetapkan sepanjang periode penyimpanan dan penggunaan untuk menjamin identitas, kekuatan, kualitas dan kemurnian produk tersebut Sediaan kosmetika yang stabil adalah suatu sediaan yang masih berada dalam batas yang dapat diterima selama periode waktu penyimpanan dan penggunaan, dimana sifat dan karakteristiknya sama dengan yang dimilikinya pada saat dibuat.

Sediaan kosmetika tidak dapat diterima lagi karena Perubahan fisika, Perubahan kimia dan Perubahan kandungan mikroorganisme

Shelf-Life Periode waktu penyimpanan dan penggunaan itu disebut ‘shelf life’ atau ‘waktu simpan’. ‘Waktu simpan’ adalah periode waktu dimana suatu produk tetap memenuhi spesifikasinya jika disimpan dalam wadahnya yang sesuai dengan kondisi penjualan di pasar

Jenis spesifikasi Spesifikasi ‘release’ adalah spesifikasi yang harus dipenuhi pada waktu pembuatan, misalnya 95-105%. Spesifikasi periksa atau spesifikasi waktu simpan atau spesifikasi umur produk, adalah spesifikasi yang harus dipenuhi sepanjang waktu simpannya, misalnya 90-110%.

Spesifikasi ‘release’ dan spesifikasi ‘waktu simpan’ Waktu simpan minimum : Periode waktu yang dibutuhkan suatu produk yang berada pada batas spesifikasi ‘release’ saat pembuatan untuk mencapai batas spesifikasi periksa Spesifikasi ‘release’ Spesifikasi waktu simpan

Stabilitas suatu produk ditunjang oleh dua hal yaitu kestabilan isi kandungan dan interaksi antara isi kandungan dengan wadahnya Stabilitas Produk, yaitu stabilitas dari produk yang disimpan dalam wadah inert dan tidak permeable yang tidak berinteraksi dan sepenuhnya melindungi produk dari atmosfir Stabilitas Produk-Wadah, termasuk semua interaksi yang mungkin terjadi antara produk dan wadah misalnya absorpsi konstituen produk oleh wadah, melarutnya konstituen wadah oleh produk, korosi atau efek buruk lain dari produk pada wadah dan sifat barrier wadah.

Ketidakstabilan fisik sediaan Ketidakstabilan fisika dari sediaan ditandai dengan adanya pemucatan warna atau munculnya warna, timbul bau, perubahan atau pemisahan fase, pecahnya emulsi, pengendapan suspensi atau caking’, perubahan konsistensi, pertumbuhan kristal atau perubahan bentuk kristal, terbentuknya gas dan perubahan fisik lainnya Kestabilan fisik emulsi atau suspensi dapat dipengaruhi oleh faktor-faktor yang mempengaruhi kestabilan kimia dari emulgator, suspending agent, antioksidan, pengawet dan bahan aktif

Ketidakstabilan kimia sediaan Ketidakstabilan kimia ditandai dengan berkurangnya konsentrasi zat aktif karena terjadi reaksi atau interaksi kimia, rusaknya eksipien karena hidrolisis dan reaksi sejenis, serta pembentukan senyawa lain

Ketidakstabilan mikrobiologi sediaan Ketidakstabilan mikrobiologi ditandai dengan pertumbuhan mikroorganisme yang tampak maupun tidak tampak seperti Aspergillus niger, Candida albicans, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Escheria coli, yang mencemari produk pada waktu pembuatan.

KESTABILAN EMULSI Emulsi adalah sistem yang secara termodinamika tidak stabil Antarmuka emulsi : Faktor yang menstabilkan sistem emulsi adalah suatu lapisan surfaktan dan koloid pelindung yang terdapat pada antarmuka emulsi yaitu bagian luar dari tetesan Koalesense terjadi jika jumlah surfaktan dan koloid pelindung tidak cukup menyelimuti seluruh antarmuka emulsi

Emulsi mengandung n tetesan minyak dengan diameter d m dan density D g/cm3 nDπd3 Q = 6 Q = jumlah fase minyak per cm3 sediaan 6 Q n = Dπd3 Setiap partikel mempunyai luas permukaan πd2, sehingga luas total permukaan adalah n. πd2 = 6 Q / D d

Contoh soal Jika kerapatan minyak 0,9 g/ cm3, jumlah fasa minyak per cm3 adalah 0,75 g dan diameter globul minyak 10 μm (10-3cm), berapakah luas permukaan fase minyak ? Kemudian jika suatu surfaktan dengan bobot molekul 800 dan luas penampang melintang molekular 30Ǻ2 berada dalam emulsi tersebut dengan konsentrasi 0,2 %, apakah surfaktan tersebut cukup banyak untuk dapat menutupi seluruh permukaan minyak tadi ? Jawab A = n πd2 = 6Q/D.d = ( 6x0,75 / 0,9x10-3) = 5 x 103 cm2 0,2% surfaktan = 0,2 g/100 cm3 = 2 mg/ cm3 = 2/800 = 2,5 x 10-3 mmol = 2,5 x 10-6 mol = (2,5 x 10-6 mol ) (6,023x1023) = 1,5 x 1018 molekul = 30 Ǻ2 (1,5 x 1018) = 45 x 1018 Ǻ2 = 4500 cm2

Kesimpulan Ini adalah luas permukaan surfaktan yang dapat menyelubungi permukaan minyak (4500 cm2) Karena luas permukaan total globul minyak yang harus diselubungi adalah 5000 cm2, maka surfaktan yang tersedia tidak cukup untuk menyelubungi seluruh permukaan globul minyak.

Hubungan antara ukuran globul dan viskosita Kenaikan viskosita akan meningkatkan stabilitas sediaan Semakin tinggi viskosita, semakin kecil ukuran globul dan semakin besar volume ratio Ukuran globul merupakan indikator utama untuk kecenderungan terjadinya creaming atau breaking

Kestabilan sistem emulgator/koloid pelindung Terjadinya kerusakan kimiawi dari surfaktan Surfaktan non ionik yang sering digunakan adalah suatu ester yang dapat terhidrolisis atau berinteraksi dengan komponen lain dari emulsi. Setelah terhidrolisis surfaktan non ionik akan menghasilkan asam lemak yang merupakan bagian dari fase minyak dan akan menambah jumlah fase minyak Menyebabkan kurang tertutupnya tetesan minyak

Hal yang harus diperhatikan dalam membuat emulsi Tipe emulsi Sifat reologi Penampilan emulsi merupakan fungsi ukuran globul Ukuran globul (μm) Penampilan 0,005 0,005-0,1 0,1-1 >0,1 Translusen (transparan) Semi transparan, abu-abu Emulsi putih-kebiruan Emulsi putih susu

Emulsi pecah (breaking) dan koalesens Ketidaktercampuran kimiawi antara emulgator dan bahan lain dalam system emulsi (boraks dan gom akasia) Pemilihan pasangan surfaktan yang tidak cocok (HLB yang salah) Konsentrasi elektrolit yang tinggi Ketidakstabilan emulgator Viskosita yang terlalu rendah Temperatur

Fenomena kerusakan emulsi Breaking adalah emulsi memisah menjadi dua fase tersendiri Jika proses pemisahan ini lambat, kadang-kadang muncul sejumlah kecil partikel minyak pada permukaan yang disebut oiling. Jika terjadi pemisahan menjadi dua emulsi, fenomena ini disebut creaming Flokulasi adalah penggabungan globul yang bergantung pada gaya tolak menolak elektrostatis (zeta potensial) Koalesens adalah penggabungan globul yang bergantung pada sifat film antar muka

Sifat listrik pada antar muka Kation lebih sukar larut dalam fase minyak dari pada anion, dan hal ini meningkatkan tetesan yang bermuatan negatif (pembentukan zeta-potensial dalam suspensi) Turunnya potensial pada film bergantung pada keadaan elektrolit (terbentuk diffuse double layer di kedua cairan, yang merupakan kebalikan dari suspensi, dimana hanya terbentuk satu diffuse double layer). Elektrolit dapat meningkatkan atau memperburuk stabilita. Jika elektrolit menghilangkan perlindungan yang diberikan oleh sistem surfaktan/koloid pelindung maka terjadilan koalesens Sering juga terjadi elektrolit mempunyai efek mengurangi kekuatan mengemulsi dari surfaktan sehingga menyebabkan salting out atau pengendapan sesungguhnya dari surfaktan. Namun dalam beberapa hal elektrolit dapat dengan mudah mempengaruhi turunnya potensial pada kedua double layer dan dapat menstabilkan sistem suspensi.

UJI STABILITA SISTEM EMULSI UJI DIPERCEPAT : Pengujian ini dimaksudkan untuk mendapatkan informasi yang diinginkan pada waktu sesingkat mungkin dengan cara menyimpan sample pada kondisi yang dirancang untuk mempercepat terjadinya perubahan yang biasanya terjadi pada kondisi normal Pengujian tersebut antara lain : Elevated temperature – indikator kestabilan Elevated humidities – untuk menguji kemasan produk Cycling test termasuk freeze-thaw test – untuk menguji terbentuknya kristal/awan Pemaparan terhadap cahaya – untuk menguji keadaan di pasar Shaking test dan Centrifugal test – untuk menguji pecahnya emulsi

KONDISI PENGUJIAN Uji penyimpanan pada suhu 4oC/kelembaban kamar : 1 minggu Uji penyimpanan pada suhu kamar : 20o atau 25oC/kelembaban kamar selama 0, 1, 2, 3, 4 bulan, satu tahun Uji penyimpanan pada suhu -20oC : 24 jam (pengukuran dilakukan setelah dilelehkan) Uji penyimpanan pada suhu -5oC : 1 minggu (pengukuran dilakukan setelah dilelehkan) Uji penyimpanan pada suhu 40oC/kelembaban kamar (ICH guideline) : 3 hari, 1,2,3,4 minggu; 2, 3, 6 bulan Uji penyimpanan pada suhu 45oC/kelembaban kamar (FDA guideline) : 3 hari, 1,2,3,4 minggu; 2,3 bulan Uji penyimpanan pada suhu 50oC/80% RH : 1,3 hari; 1 minggu

Ekstrapolasi pada keadaan normal Penyimpanan pada suhu 37o-45oC selama 3 bulan tanpa ada tanda ketidakstabilan menunjukkan bahwa produk stabil pada suhu kamar (25o-30oC) selama lebih kurang setahun, dengan menganggap bahwa reaksi yang terjadi pada suhu yang dinaikkan sama dengan reaksi yang terjadi pada suhu kamar.

Cycling test Siklus antara suhu kamar/suhu 45oC masing-masing selama 24 jam sebanyak 6 siklus Freeze/Thaw antara 4oC dan 40o atau 45oC Freeze/Thaw antara -30oC/suhu kamar selama 24 jam sebanyak minimum 6 siklus untuk semua larutan, emulsi, krim, cairan dan semisolid lain

Pemaparan pada cahaya Dipaparkan pada cahaya sianghari selama 1 tahun, bukan pada matahari langsung Pemaparan terusmenerus selama 1-2 minggu dalam lemari uji cahaya yang berisi bateri tabung fluorescens dimana sample ditempatkan sejauh 1 kaki dari sumber cahaya, sumber cahaya biasanya tipe Polarite-daylight, 40 w (Thorn-EMI) dengan panjang tabung 132 cm dan batere dengan 12 tabung cukup untuk mendapatkan pencahayaan seperti cahaya sianghari Dengan lampu Xenon 1-2 minggu Dengan sinar UV 1-2 minggu

Uji mekanis Uji vibrasi/Shaking Test selama 1 minggu dan bisa dilakukan pada 30o atau 40oC Centrifugal test 2-3 g selama 1-2 jam

Parameter uji kestabilan Organoleptik/ penampilan fisik : warna, bau, pemisahan Viskosita, untuk emulsi kosmetika diharapkan sifat reologinya adalah viskoelastis pada viskosimeter multi point. Setiap sample yang telah diuji sifat reologinya tidak dapat lagi digunakan untuk pengukuran berikutnya. Pengukuran reologi pada sample yang disimpan pada suhu yang dinaikkan tidak dianjurkan karena akan memberikan interpretasi yang salah Ukuran partikel sebaiknya dapat dilakukan tanpa harus mengikuti prosedur pengenceran yang rumit. Kenaikan ukuran partikel yang kontinu menunjukkan ketidakstabilan kecuali sediaannya sangat encer pH Kekuatan ‘zat aktif’

KESTABILAN ‘ZAT AKTIF’ DALAM KOSMETIKA persamaan Arrhenius ICH dan FDA guidelines menyepakati kadar zat aktif yang diterima adalah 95% dan senyawa hasil urainya harus dapat dideteksi, diisolasi dan diidentifikasi.

KETIDAKSTABILAN BAHAN PEMBANTU SEDIAAN KOSMETIKA Transesterifikasi Solubilisasi Oksidasi

SELEKSI SAMPEL Sampel Formulasi Sampel Pilot Plant Sampel Production Batch Sampel Produksi Reguler

TERIMAKASIH