Cryptococcal Immune Reconstitution Inflammatory Syndrome after Antiretroviral Therapy in AIDS Patients with Cryptococcal Meningitis: A Prospective Multicenter Study

pendahuluan Penggunaan highly active antiretroviral virus (HAART) telah menurunkan morbiditas dan mortalitas pada pasien yang terinfeksi HIV yang juga terkena infeksi opportunis Setelah penggunaan HAART pada beberapa orang mengalami immune reconstitution inflamatory syndrome Beberapa penelitian retrospective menyatakan 8%- 50% pasien AIDS dengan kriptokokkosis akan berkembang menjadi kriptokokal IRIS setelah penggunaan HAART

Tujuan penelitian ini : Belum ada penelitian prospektif terhadap kriptokokkal IRIS dan waktu yang tepat untuk awal pemberian HAART pada pasien AIDS belum jelas Tujuan penelitian ini : Untuk mengetahui insidensi kriptokokal IRIS diantar penderita AIDS dengan meningitis kriptokokkus yang menerima obat HAART Untuk mendeskripsikan karakteristik dari kriptokokkal IRIS Untuk menentukan ada tidaknya hubungan antara awal pemberian HAART dan insidensi IRIS Untuk menentukan faktor resiko kriptokokal IRIS pada pasien BAMSG (The bacteriology and Mycology Study Group)

metode Peneliti mengambil sampel 101 pasien AIDS yang menerima HAART dalam kelompok penelitian BAMSG 3-01, 13 diantaranya menderita kriptokokal IRIS. Untuk pengobatan kriptokokkal meningitis yang standar terdiri dari amphotericin B (0,7 mg/kg/hari) selama 14 hari dikombinasikan dengan fluconazole (400mg/hari) selama 56 hari. Pasien yang telah menerima HAART saat pertama kali studi diijinkan untuk melanjutkan terapi sedangkan yang lain ditunda sampai hari ke 42.

Pasien akan diikuti selama 6 bulan Criptococcal IRIS didefinisikan sebagai kultur negatif pada penderita kriptokokkosis setelah terdapat respon imun terhadap HAART Pasien AIDS yang menerima HAART < 10 hari tidak disertakan dalam penelitian IRIS HAART timing : pasien yang telah memulai pengobatan HAART saat dimulai penelitian atau sebelumnya, , hari ke 42, dan hari ke 70  2 sided fisher exact test dan odds ratio dari logistic models Untuk membandingkan IRIS dan masa bebas IRIS saat diawalinya pengobatan HAART  Kaplan Meier dan proportional cox hazards

Karakteristik pasien IRIS dan karakteristik sampel LCS pada pasien yang terdiagnosa IRIS  2 sided Wilcoxon rank sum tests untuk variabel kontinyu dan 2 sided Fisher exact test untuk variabel kategorikal. Insidensi post-HAART antara pasien IRIS dan non IRIS 2 sided fisher exact test dan odss ratio dari logistic model Untuk mengidentifikasi faktor resiko IRIS  multivariabel logistic regression Hubungan univariate antara masing-masing faktor resiko dengan IRIS  analysis of variance model untuk variabel kontinyu dan 2 sided fisher exact tes untuk variabel kategorikal

HASIL

Tidak ada hubungan antara waktu pemberian HAART dan IRIS. Tiga (23,1 %) dari 13 pasien IRIS dan 16 (18,2 %) dari 88 pasien non IRIS memulai HAART pada atau sebleum hari ke 42. Hasil yang sama terlihat untuk pemberian HAART pada atau sebelum awal studi dibandingkan setelah studi (baseline) (P > .99) dan pada atau sebelum hari 70 dan setelah hari ke 70 (P >.99) Log rank test Kaplan-Meier menganalisa munculnya IRIS dan waktu pemberian HAART hasilnya P=.68 pada awal, P = 75 pada hari ke 42, dan pada hari ke 70 P =.55

Karakteristik CSF pada visit kultur negative pertama dapat dibandingkan (p>0,20) antara pasien IRIS dan non-IRIS untuk semua karakteristik, kecuali kadar glukosa dan titer antigen Cryptococcus (CrAg). Nilai median glukosa untuk pasien IRIS : 37 mg/dL (32 mg/dL, 54 mg/dL) dan untuk pasien non-IRIS : 45 mg/dL (33 mg/dL, 59 mg/dL) (p = 0,13). Median untuk titer CrAG pada pasien IRIS adalah 1:512 (1;64, 1: 2048) dan untuk pasien non-IRIS adalah 1: 128 (1:1, 1: 1024) (p=1,4). Nilai hitung CD4 baseline, nilai hitung sel CD 4 di hari ke 168, fungemia, cryptoccosis disseminata, dan status kultur pada hari ke-24 dapatdibandingkan antara pasien IRIS dan non-IRIS (P:0,20).

Pada hari ke-168, nilai median viral load pada pasien IRIS adalah < 50 copy/mL (<50 copy/mL, <50 copy/mL) dan untuk pasien non-IRIS adalah <50 copy/mL (< 50 copy/mL, 6640 copy/mL) (p=0,09). Pada pembandingan kejadian buruk post- HAART antara pasien IRIS dan non-IRIS, pada pasien IRIS  papilledema (P= 0,04) dan penurunan tingkat kesadaran (p = 0,03). Diantara 13 pasien IRIS, 2 orang (15,4%) mengalami papilledema dan 3 orang (23,1 %) mengalami penurunan kesadaran.

Diantara 88 pasien non-IRIS, 1 orang (1,1 %) mengalami papilledema dan 3 orang (3,4 %) mengalami penurunan kesadaran. Tingkat mortalitas pada pasien IRIS adalah 7,7% ( atau 1 dari 13 orang pasien dapat meninggal) Tingkat mortalitas pasien non IRIS adalah 14,8% (atau 13 dari 88 pasien dapat meninggal) (P=0,69).

diskusi Waktu munculnya IRIS Cryptococcus setelah inisiasi HAART bermacam-macam, antara sekitar 2 hingga 4 minggu. Meskipun inisiasi HAART selama 30-60 hari pengobatan cryptococossis dinilai berhubungan dengan peningkatan resiko IRIS Cryptococcus pada studi retrospektif sebelumnya , tidak ada hubungan antara waktu inisiasi HAART dan IRIS dalam studi ini.

Tingkat mortalitas pasien dengan dan tanpa IRIS tidak ada perbedaannya dalam studi ini, meskipun adanya komplikasi neurologis (seperti papilledema dan penurunan kesadaran) lebih umum ditemukan pada pasien IRIS. Penting untuk membedakan antara IRIS Cryptococcus dan criptococcosis yang kambuh, karena manajemen klinisnya berbeda. Pada penelitian ini, parameter LCS lain mungkin membantu dalam diagnosis IRIS Cryptococcus (seperti adanya peningkatan tekanan LCS atau peningkatan hitung neutrofil)

titer serum CrAG baseline yang berhubungan dengan IRIS Cryptococcus pada model multivariabel semakin tinggi beban fungal pada onset infeksi Cryptococcus dapat menjadi faktor predisposisi pasien menjadi IRIS Cryptococcus setelah inisisasi HAART outcome yang berhasil pada hari ke-14,42, dan 70 (kultur negative, hidup, dan stabil secara neurologis) dan bertahan hingga hari ke 168 lebih banyak ditemukan pada pasien yang menerima HAART.

Untuk semua pasien yang terdaftar dalam BAMSG 3—01, kemungkinan outcome yang berhasil pada hari ke-14,42, dan 70 (kultur negative, hidup, dan stabil secara neurologis) dan bertahan hingga hari ke 168 lebih banyak ditemukan pada pasien yang menerima HAART. Pola yang sama juga terlihat pada kebanyakan pasien dengan gejala yang berat (pasien dengan titer serum CrAg baseline >1: 4096); hubungan antara status HAART lebih kuat untuk hasil pada hari ke-70 dan mortalitas pada hari ke- 168 (P<0,01).

keterbatasan dalam studi ini Pasien di follow-up selama 6 bulan, dan dalam periode ini mungkin tidak mampu meng-cover semua insidensi IRIS Cryptococcus setelah inisiasi HAART. IRIS Cryptococcus mungkin dapat terjadi >6 bulan setelah inisiasi HAART.

kesimpulan Kesimpulannya, IRIS Cryptococcus setelah inisiasi HAART biasa terjadi pada pasien HIV dengan meningitis Cryptococcus. Tidak ada hubungan antara waktu mulainya inisiasi HAART dan IRIS. Hanya titer serum CrAG baseline yang merupakan faktor resiko dari IRIS Cryptococcus. Terlepas dari adanya IRIS Cryptococcus, hasil (outcome) klinis pasien yang menerima HAART lebih baik dalam 6 bulan diagnosis meningitis Cryptococcus  

CRITICAL APPRAISAL

Menilai Validitas   Apakah pertanyaan penelitian didefinisikan dengan jelas dan spesifik? P (patient) Pasien yang terinfeksi HIV dengan criptococcal meningitis yang memenuhi kriteria. I (Intervensi) penggunaan HAART C (Comparation) Pasien yang terinfeksi HIV dengan criptococcal meningitis yang berkembang menjadi IRIS O (Outcome) Tidak terdapat hubungan antara awal pemberian HAART terhadap waktu terdiagnosa IRIS

Apakah penelitian ini menggunakan desain yang sesuai untuk menjawab pertanyaan yang diajukan? Iya, pada penelitian ini menggunakan desian penelitian prospektif multicenter randomised clinical trial yang membandingkan kombinasi terapi AIDS berhubungan dengan standar therapy cryptococcal meningitis

Apakah rancangan penelitian maupun seleksi subyek penelitian yang dilibatkan dijelaskan dengan baik? Iya, penelitian ini mencantumkan bagaimana data diambil, dari mana data diambil, dan mencantumkan kriteria inklusi dan ekslusi.Menyebutkan rentang waktu pengambilan sampel

Apakah presisi dari data dan interpretasi hasilnya disebutkan? Iya, untuk mendiagnosa IRIS harus disetujui oleh sebagian beasar dari komite BAMSG 3-01

Menilai hasil Apa hasil keseluruhan dari penelitian ini?

Seberapa signifikan dan presisi hasilnya? Hasilnya signifikan, ditunjukkan dari Data

Menilai relevansi apakah penelitian ini dapat diterapkan di Indonesia? Bisa diterapkan. Karena Indonesia merupakan salah satu Negara yang punya tingkat infeksi HIV yang tinggi.   Manfaat dari penelitian ini ? Dengan adanya penelitian ini maka kita dapat menentukan faktor resiko yang dapat memicu berkembangnya IRIS pada pasien dengan kriptokokal meningitis

Ketersediaan Mengingat Indonesia merupakan salah satu Negara yang tingkat infeksi HIV tertinggi setelah india,Thailand dan Myanmar, ketersediaan Sampel bisa diusahakan. Tetapi data untuk angka kejadian crytococcal meningitis di Indonesia masih belum diketahui Biaya Penelitian seperti ini memerlukan biaya yang terjangkau untuk pencatatan rekam medisnya, tetapi harus disesuaikan mengingat pemerikasaan CD4 dan Virus Load (HIV RNA) masih relative mahal.

SIMPULAN Penelitian pada jurnal telah memenuhi prinsip– prinsip metodologi penelitian dan evidence-base medicine. Penelitian pada jurnal valid, bermakna, dan dapat diterapkan di Indonesia dengan beberapa penyesuaian.  

TERIMA KASIH