Pharmacokinetics and Bioavailability of a Fixed-Dose Combination of Ibuprofen and Paracetamol after Intravenous and Oral Administration DISUSUN OLEH : Fildzah Hasyati A (1041411066) Fransisca Claudia K (1041411067) Galuh Putri T. (1041411068) Hidayatul Laili (1041411076) Jovanka Romana U. (1041411080) Nabila Putri Makhfi (1041411105)

Tujuan Penelitian mendeskripsikan profil farmakokinetik dari pemberian intravena dengan dosis penuh. (2) mengkonfirmasi perubahan farmakokinetik akibat interaksi antara ibuprofen dan parasetamol setelah pemberian secara intra vena (3) menentukan apakah keefektifan dosis dapat dilihat dari perbandingan kombinasi dosis penuh atau kombinasi dari dosis setengahnya jelas dari perbandingan (4) menghasilkan hubungan bioavailability dari dosis penuh oral dengan dosis

METODE Design percobaan Penelitian ini merupakan fase I, single-centre, single-dose, openlabel, randomized, percobaan five-way cross-over di 30 peserta dewasa sehat. Setelah periode screening awal hingga 28 hari, ada lima periode studi, dipisahkan oleh periode washout minimal 48 jam, dan berikutnya final dengan tindak lanjut jangka waktu hingga 7 hari. Penelitian ini dilakukan sesuai dengan Praktek Klinis Baik (GCP). Awal penelitian mendapat persetujuan Komite Etik Cacat Kesehatan dan Departemen Kesehatan, Selandia Baru, dan percobaan telah didaftarkan di Uji Klinik Selandia Baru Australia.

Studi populasi Sukarelawan sehat dengan jenis kelamin berbeda, dengan umur 18-50 tahun dengan indeks massa tubuh (BMI) dari 18,0-32,0 kg / m2 , yang direkrut dari Christchurch Clinical Studies Trust database. Screening melibatkan pemeriksaan fisik dan pencatatan data demografis, tanda-tanda vital, riwayat medis dan obat-obatan secara bersamaan. Sampel darah diambil untuk hematologi, biokimia dan skrining serologi, dan sampel urine dikumpulkan untuk urinalisis, dan obat terlarang dan dilakukan tes skrining napas berbau alkohol. Peserta yang masuk kriteria harus mematuhi semua studi inklusi dan kriteria eksklusi (Disajikan pada Tabel 1).

Pengobatan dan prosedur studi Pasien menerima masing-masing dari lima perlakuan berikut secara acak : • Perlakuan A (FDC-IV: 3 mg / mL ibuprofen 10 mg / mL parasetamol, 100 mL IV) • Perlakuan B (10 mg / mL parasetamol, 100 mL IV) • Perlakuan C (3 mg / mL ibuprofen, 100 mL IV) • Perlakuan D (FDC-IV setengah dosis: 1,5 mg / mL ibuprofen ; 5 mg / mL parasetamol, 100 mL IV) Perlakuan E (FDC-oral Ibuprofen 150 mg ; parasetamol 500 mg per tablet, @2 tablet) Perlakuan A, B, C dan D yang diproduksi oleh SM Farmaceutici SRL, Italia, dan diberikan diberikan secara infus IV lambat selama 15 menit ke dalam kanula yang tetap. Perlakuan E diberikan secara oral dengan 240 ml air.

Jadwal sampling Sampel darah (sekitar 5 mL) untuk analisis farmakokinetik dikumpulkan ke dalam tabung lithium-heparin. Jadwal pengambilan sampel darah yang berbeda untuk IV dan tablet formulasi, seperti yang di jelaskan di bawah: Waktu titik sampling untuk formulasi intravena Sampel darah diambil pra-dosis, pada saat penyelesaian infus IV 15-min, pada 5, 10, 15, 20, 30 dan 45 menit, dan pada 1, 1,25, 1,5, 2, 3 , 4, 6, 8, 10 dan 12 jam pasca-penyelesaian infus. Waktu titik sampling untuk sampel darah formulasi tablet ditarik pra-dosis, pada 5, 10, 20, 30 dan 45 menit, dan pada 1, 1,25, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 dan 12 jam setelah mempelajari pemberian obat.

Keselamatan Keselamatan dinilai dari segi proporsi keseluruhan peserta dengan efek samping (ES) dan oleh penilaian hematologis dan biokimia dari sampel darah. ES dievaluasi untuk keparahan mereka (ringan, sedang atau berat) menurut dampak subjektif mereka terhadap kinerja kegiatan sehari-hari dan hubungan kemungkinan mereka untuk obat (tidak terkait, tidak mungkin, mungkin, mungkin atau pasti terkait) sesuai dengan kemungkinan dari asosiasi temporal antara timbulnya acara dan administrasi produk obat.

HASIL Tiga puluh subjek terdaftar dalam penelitian ini; 23 (77%) orang laki-laki, dan semua orang Kaukasia. ± standar deviasi untuk usia dan BMI adalah 29,9 (± 19,4) tahun dan 24,5 (± 2,9) kg / m2. Dua puluh sembilan peserta menyelesaikan penelitian, yang masing-masing menerima lima perlakuan dan termasuk analisis farmakokinetik.

Dari tabel 2 disimpulkan bahwa baik paracetamol maupun ibuprofen memiliki Tmax, Cmax,AUC yang hampir sama baik dalam sediaan kombinasi maupun sediaan tunggal.

Kesimpulan : Dari Tabel 3 ditunjukkan tidak adanya interaksi farmakokinetik ketika kedua parasetamol dan ibuprofen diberikan dalam kombinasi sebagai persiapan parenteral

Kesimpulan : Dari tabel 4 , Untuk FDC-intravena, dinyatakan sebagai perbandingan antara FDC-IV (perlakuan A) dan FDC-IV setengah dosis (perlakuan D) untuk parasetamol dan ibuprofen. Perbandingan C max, AUC t dan AUC ∞ [titik estimasi 90% CI] menunjukan adanya konsistensi dosis parasetamol dan ibuprofen . Dari tabel 5, Untuk FDC-oral, bioavailabilitas relatif parasetamol adalah 93,78% (90% CI 90,98-96,67%) dan bioavailabilitas absolut ibuprofen adalah 96,45% (90% CI 93,13-99,89%), menunjukkan penyerapan hampir lengkap dari kedua senyawa dari mukosa gastrointestinal

KESIMPULAN Penelitian ini menegaskan bahwa kombinasi dari 3 mg / mL ibuprofen dan 10 mg / mL parasetamol (FDC-IV) menghasilkan profil konsentrasi ibuprofen dan parasetamol dalam plasma yang serupa dengan pemberian tunggal. Perumusan Profil farmakokinetik dosis proposional setelah pemberian dosis tunggal 1,5 mg / mL ibuprofen dan 5 mg / mL parasetamol (FDC-IV setengah dosis) dan 3 mg / mL ibuprofen dan 10 mg / mL parasetamol (FDC-IV). Parameter farmakokinetik ibuprofen dan paracetamol serupa dengan kombinasi dan monoterapi sediaan intravena. Perbandingan nilai Cmax, AUCt dan AUC ∞ masuk rentang penerimaan bioekivalen (80%-125%). Kombinasi tidak mengubah profil farmakokinetik paracetamol dan ibuprofen baik pemberian secara intravena maupun oral. Pada pemberian oral dapat terjadi penundaan pengosongan lambung , Oleh karena itu, pemberian dosis 300/1000 secara intravena memberikan dosis analgesik yang lebih efisien.