FARMAKOKINETIKA NON LINEAR

Farmakokinetik linier yang menggunakan kinetika orde satu yang sederhana untuk menggambarkan perjalan aksi obat. Adanya perubahan dosis tidak akan mengubah Farmakokinetika non linier adalah profil nasib obat dalam tubuh yang tergantung pada dosis. Hal ini terjadi pada beberapa proses yaitu: Absorpsi Distribusi Biotransformasi dan Ekskresi Kesemua proses adalah proses yang melibatkan sistem enzim atau sistem yang diperantarai pembawa. Pendahuluan

Nama lain farmakokinetik non linear Dose dependent pharmacokinetic :dengan naiknya dosis parameter farmakokinetik berubah. Capacity limited pharmacokinetic : parameter farmakokinetik bergantung pada kapasitas enzim Nama lain farmakokinetik non linear

Penyebab Absorpsi PENYEBAB obat Kejenuhan transport dalam dinding usus Obat secara komparatif tidak larut Kejenuhan “first pass” metabolisme pada dinding usus atau hepatik Efek farmakologi pada motilitas saluran cerna Kejenuhan dalam lambung atau saluran cerna Riboflavin Griseopulvin Propanolol, salisilamida Metoklopramida Klorokuin Beberapa penisilin

Penyebab penyebab Obat Distribusi Kejenuhan ikatan protein plasma Kejenuhan ikatan jaringan Kejenuhan transpor masuk dan keluar jaringan Fenilbutazon Salisilat - Metotreksat

Penyebab Eliminasi ginjal penyebab Obat Sekresi aktif Reabsorpsi aktif Perubahan pH urin Kejenuhan ikatan protein plasma Efek nefrotoksis pada dosis yang lebih tinggi Efek diuretik Penisilin G Asam askorbat Asam salisilat Aminoglikosida Teofilin, alkohol

Penyebab penyebab Obat Eliminasi selain ginjal Metabolisme kapasitas terbatas, penjenuhan enzim atau keterbatasan ko-faktor Kejenuhan ekskresi bilier Induksi enzim Hepatotoksik pada dosis lebih tinggi Kejenuhan ikatan protein plasma Perubahan aliran darah hepatik Penghambat metabolit Fenitoin, teofillin, asam salisilat, alkohol - Karbamazepin Asetaminofen Fenilbutazon Propanolol Diazepam

Karakteristik dari obat yang mengalami penjenuhan Eliminasi obat tidak mengikuti kinetika orde kesatu yang sederhana, tetapi mengikuti kinetika eliminasi nonlinier Waktu paruh eliminasinya menjadi lebih besar bila dosis dinaikkan AUC tidak sebanding dengan jumlah obat yang berada dalam sistemik Penjenuhan dari proses kapasitas- terbatas dapat dipengaruhi oleh obat-obat lain yang memerlukan sistem enzim atau sistem yang diperantarai pembawa yang sama. Komposisi metabolit suatu obat dapat dipengaruhi oleh perubahan dosis. Karakteristik dari obat yang mengalami penjenuhan

Dosis  Cp (efek terapeutik)  eliminasi Contoh dose dependent: 1 tab, 5 mg/hr C ave,ss = 10 ng/ml 3 tab, 15 mg/hr C ave,ss = 100 ng/ml (toksik level) C ave,ss = 20 ng/ml (sub terapeutik) Masalah: Dapat terjadi toksik Atau tidak mencapai konsentrasi terapeutik

Penyebab Farmakokinetik Non Linear Perbedaan : Rute administrasi misalnya pemberian oral dengan IV Dosage form/formulasi  tidak 100% larut atau terlepas Dose dependent Time dependent :karena waktu atau ritme fisiologik tubuh, kadang-kadang tidak disebut sebagai farmakokinetik non linear karena non linear biasanya berhubungan dengan kejenuhan Penyebab Farmakokinetik Non Linear

Farmakokinetik nonlinear ditunjukkan oleh Michaelis Menten Kinetics. Cl obat  metabolisme : katalis 1 enzim  partly saturated pada C terapeutik Kinetik Non Linear

Kinetik Non Linear Pada kondisi steady state: Km = konstanta Michaelis-Menten Km = Konstanta afinitas untuk metabolisme Km naik  afinitas naik  kecapatan (V) naik Kinetik Non Linear

Kinetik Non Linear K-1 = konstanta proses disosiasi K+2 = Konstanta pemutusan ikatan K-1 >> K+2 maka : Ingat : Kinetik Non Linear

Kinetik Non Linear Vmax = kecepatan maksimal proses (kons/waktu) Km = konstanta Michaelis-Menten Km = Konstanta afinitas untuk metabolisme Kinetik Non Linear

Jika [S] >>> Km  maka V akan mencapai Vmax Vmax/Km = K = waktu-1 Kinetik Non Linear

Jika [S] >>> Km  Menunjukkan kinetika orde nol Jika [S] <<< km  mengikuti kinetika orde 1 Kinetik Non Linear

Menentukan Parameter Michaelis Menten Metode Lineweaver Burke Menentukan Parameter Michaelis Menten

Kinetika Michaelis-Menten Eliminasi model Kompartemen 1 IV Bolus C <<<Km C = Km C >>>Km Kinetika Michaelis-Menten Eliminasi model Kompartemen 1 IV Bolus

Kinetika Michaelis-Menten Eliminasi model Kompartemen 1 Infus IV Jika K0 = Kecepatan infus = Besar dosis Kinetika Michaelis-Menten Eliminasi model Kompartemen 1 Infus IV

Clearance Kinetika Michaelis-Menten Pada steady state: Kecepatan masuk = kecepatan keluar = Cl x C Clearance tergantung pada konsentrasi Jika Cl turun  konsentrasi naik Jika Css <<<km Clearance Kinetika Michaelis-Menten

Joni (pria, 18 th) mendapatkan phenytoin untuk profilaksis post traumatics head injury seizures. Data dibawah ini adalah Css yang diperolah untuk dosis yang digunakan: Tentukan Km dan Vmax! Dosis ng/hr Css (mg/L) Ko/Css (L/hr) 100 300 3,7 47 27 6,4 Contoh soal

Vmax = 362 ng/hr Km = 9,7 mg/L Jawaban

Berapa Css yang akan dicapai jika dosis pemberian 200 ng/hr? Jawaban: Css = 12 mg/L

Deteksi Farmakokinetika Non Linear Evaluasi grafik Linear farmakokinetik  doubling dosis  doubling AUC Sehingga  AUC/Dosis akan konstan  tidak tergantung dosis Plot Auc/Dosis Vs Dosis  garis lurus paralel dengan X axis yang umum digunakan Deteksi Farmakokinetika Non Linear

Penyebab NLP Absorpsi Distribusi Metabolisme Ekskresi Saturable gut wall transport Saturable gut wall metabolism Poor solubility Distribusi Saturable plasma protein binding Saturable tissue binding Metabolisme Capacity limited metabolism Autoinduction Co-substrate depletion Product (metabolite) inhibition Ekskresi Active tubular secretion Active tubular reabsorption Alteration in urine pH Alteration in urine flow Nephrotoxicity Penyebab NLP

Penyebab NLP Saturable gut wall transport  F Saturable gut wall metabolism  F Poor solubility  F Saturable plasma protein binding  fu Saturable tissue binding  fu Capacity limited metabolism  Clh Autoinduction  Clh Co-substrate depletion  Clh Product (metabolite) inhibition  Clh Active tubular secretion  Clr Active tubular reabsorption  Clr Alteration in urine pH  Clr Alteration in urine flow  Clr Nephrotoxicity  Clr Penyebab NLP

Penyebab dari farmakokinetik non linear dapat disimpulkan yaitu : Sifat kimia dari obat Perubahan fisiologis tubuh Patofisiologis