FARMAKOKINETIK Pelakuan tubuh terhadap obat ada 4 proses : Nasib obat di dalam tubuh Pelakuan tubuh terhadap obat ada 4 proses : 1. Absorpsi : masuknya obat kedalam darah (gastro- intestinal,bukal,rektal,pulmonal) 2. Distribusi: penyebaran obat keseluruh tubuh mengikuti sistem peredaran darah. 3. Metabolisme : transformasi struktur obat dg jalan oksidasi,reduksi,hidrolisis atau konjugasi (hepar) 4. Ekskresi : pengeluaran obat dari dalam tubuh (ginjal dan hepar) + kelenjar lain. Parameter kinetik , berguna utk: cara pemakaian obat, monitoring efek obat dan membandingkan kwalitas obat

ABSORPSI : USUS • Daya kelarutan lemak (membran sel = lipid) Formulasi • Daya kelarutan lemak (membran sel = lipid) Kwalitas farmasetik • Daya kelarutan air (pori selular) tablet • Drajat ionisasi (obat=asam atau basa lemah) • Formulasi obat • Paling intens di usus bagian atas. Desintegrasi • Keterdapatan farmasetik (Phamaceutical availability) obat Lambung Usus bagian atasÆabsorpsi Dssolusi Absorpsi

AVAILABILITAS FARMASI & SISTEMIK Obat : oral bukal USUS Meta- Sirkulasi Absorpsi Bioavailabilitas Desintegrasi Dissolusi bolisme sistemik (Hepar) Availabilitas Farmasi Availabilitas sistemik 50% 50% Rektum

SIRKULASI & DISTRIBUSI OBAT DLM TUBUH Paru Jantung Jantung kanan kiri obat Lintas 1 presistemik Hepar Usus Lintas 2 sistemik a.hepatika Janin Seluruh Tubuh Arteri Vena Ginjal

BIOAVAILABILITAS = KETERDAPATAN HAYATI Proporsi keterdapatan obat aktif dalm sirkulasi sistemik Faktor yg menentukan : Absorpsi & metabol.lintas 1 1 Sifat obat :stabiltas kemis obat , mis. Penisilin G tidak tahan asam,insulin 2. Formulasi obat : desintegrasi Æ dissolusi Æ Absorbsi (CPOB) Faktor yg berpengaruh : isi perut, obat dan penyakit Obat Lintas 1(presistemik) Hepar Lambung Absorpsi Metabolisme Bioavailabilitas Obat dalam Sirkulasi sistemik (Bioavailabilitas) Lintas 2 (sistemik) Usus 12 jari Empedu a.hepatika

DISTRIBUSI : MENGIKUTI SIRKULASI DARAH Obat dalam darah : FOB FOT Hanya fraksi obat bebas (FOB) distribusi ‰ Perfusi jaringan ‰ Strktur endotel kapiler ‰ Afinitas jaringan ‰ Koefisien kelarutan Volume distribusi Jumlah obat dlm tubuh Dibagi kadar obat plasma

DISTRIBUSI : SIRKULASI DARAH Obat CPOB • Hanya fraksi obat bebas (FOB) yg mengalami distribusi • Fraksi obat terikat (FOT) dg albumin & globulin ,tidak. Absorpsi • FOB/FOT tergantung kadar albumin & globulin individual. FOB . Kadar alb.glo. anak dan usla berbeda signifikan FOT alb.glob Distribusi Seluruh tubuh Sistem PeredaranDarah

METABOLISME : HEPAR HEPAR Eliminasi :Ginjal & empedu Fase 1 = oksidasi,reduksi dan hidrolisis (O,R,H)Æ Metabolit 1 (M1) Fase 2 = konjugasi (glukuronat,sulfat,asetat atauasam-asam amino)ÆM2 HEPAR EMH EMH Obat Metabolit 1 Metabolit 2 O,R,H Konj. Eliminasi :Ginjal & empedu Empedu Æ Usus Æ reabsorpsi atau ikut BAB Sirkulasi darah Æ Ginjal Æ reabsorbsi atau ikut BAK

EXKRESI : GINJAL 1. = filtrasi glomeruli 1 2. = sekresi (tubuli proksimalis) Cap.B 3. = reabsorpsi (tubuli distalis) 4. = ekskresi 2 Tubuli contorti First order kinetic (normal) bagian tertentu/waktu Zero order kinetic (path.) jumlah tertentu/wktu 3 Vesica Contoh: urinaria FOK : 100-500-250-125-dst. ZOK : 100- 90- 80- 70-dst. 4 Urine

PETA KINETIK GINJAL Ret.Mir. Cap.Bow. Filtrasi glomeruli Sekresi tubuli Tub.Prox. Reabsorpsi Æ Kadar obat +++ Ansa Henle Tubuli distalis Vesica Urine urinaria

SKEMA FARMAKOKINETIKA Drug at the side of administration 1. Absorption (input) Drug in plasma 2. Distribution Drug in tissues 3. Metabolism Metabolite(s) in tissues 4. Elimination (output) Drug and/or metabolite (s) in urine,feces,bile

PROFIL KINETIK SATU DOSIS Kadar pncak = 8 Kadar Waktu kadar puncak= 2 Kadar puncak 8 Waktu paro (t1/2) = 2 Lihat angka 8 ke 4 atau 4 ke 2 6 Fase distribusi AUC = Area under curve Æ bioavailabilitas 4 AUC = Keterdapatan sistemik Fase eliminasi 2 Kadar Puncak-Waktu Æ = Keterdapatan farmasetik 1 2 3 4 5 6 7 8 Waktu

PROFIL KINETIK BERBAGAI DOSIS Kadar Formulasi Dosis besar sama Kadar toksik minima Jendela terapi Dosis menengah Kadar efektif minima Dosis kecil Waktu

PERBEDAAN FORMULASI DG KOP Dosis F1 sama KTM F2 Jendela terapi KEM F3 Waktu Formulasi F1 ,F2 ,F3 berbeda satu sama lain Availabilitas Farmasi F1 > F2 > F3 ;Availabilitas sistemik dapat sama

SIRKULASI ENTEROHEPATIK Seluruh tubuh Obat Usus Hepar V.porta SIRKULASI SISTEMIK (Kompartemen Kardiovaskular) A.Hepatika Saluran empedu Usus 12 jari Empedu

BIOAVAILABILITAS = KETERDAPATAN HAYATI Nilai proporsi kadar obat didalam darah yg diperoleh dari pemberian oral (X) dg pemeberian intravena (X) Æ XO/XI. Besaran nilai tergantung dari proses absorpsi & metabolisme lintas 1 (metabolisme presistemik) Usus Hepar Bioavailabilitas Metabolisme Obat aktif Jendela terapi di dalam darah AUC Dua Obat Agonis Æ bioavailabiltasnya berbeda Merah > putih AUC Merah bagus > putih

FARMAKODINAMIK Pengaruh obat pada tubuh atau respon biologik terhadap obat : - mekanisme kerja & tempat kerja - reseptor - agonis - antagonis - partial agonis - efek terapi - efek toksik- efek letal - ESO - potensi - efektifitas - toleransi - resistensi - habituasi - adiksi -SAR ‰Variabel utamanya adalah : dosis,frekwensi dan lama pemakaian ‰Variabel sekundernya adalah: kondisi pasien (fisiologis,patologis dan tingkat morbiditas

MEKANISME KERJA OBAT Pada dasarnya ada 4 macam mekanisme kerja obat yaitu : 1. Interaksi obat-reseptor : adrenergik,kolonergik ,steroid opioid ,allopurinol (enzymatic) 2. Substrat-enzim : allopurinol,aspirin,kaptoperil,digoksin dll 3. Membuka-menutup ion channel : antagonis kalsium 4. Merusak sistem sel ÆCytotoxic : antibiotik dan anti kanker

LETAK RESEPTOR PD SEL R 1.Membran sel Reseptor 2.Sitoplasma 4.Nukleus Obat 3.Enzim Rseptor

TEMPAT KERJA OBAT Gambaran sel 1 2 3 1. Dinding sel 4 2. Membran sel 3. Substrat 5 4. Enzim- 7 5. DNA nukleus 6. Ribosom 7. Protein 6

XANTHINE OXIDASE - ALLOPURINOL Hypoxanthine (Purine) Xanthine Asam urat R R XANTHINE OXIDASE Allopurinol (obat) A Hypoxanthine H R R Enzim XO Enzim XO R enzim XO di tempati oleh Allopurinol /di blokir Æ Hypoxanthine dan Xanthine tidak dapat masuk

R E S E P T O R Obat reseptor Efek Obat O O R R R R R Membran sel Merupakan suatu protein spesifik pada sel yg reseptif terhadap ligand/obat dg spesifisitas , afinitas dan selektifitas serta sensitifitas tertentu (khusus) Obat reseptor Efek spesefitas struktur afinitas kemis spesifisitas struktur afinitas kemis - nonspesifik - spesifik nonselektif - spesifik selektif selektifitas sensifitas Obat O O R R R R R Membran sel Analogi : Ligand=Kunci Gembok=reseptor

LIGAND - RESEPTOR Ada 3 tipe ligand : 1. Agonis : merangsang reseptor Æ mengikat & aktif 2. Antagonis : memblokir reseptor Æagonis tak dapat masuk (obat mengikat reseptor tetapi tidak aktif) 3. Partial agonis : Merangsang reseptor setelah mencapai batas tertentu memblokirnya Kurve dosis - efek lebih rendah dari agonis Contoh: adrenaline : agonis Beta Æ frekwensi jantung naik . propranolol : antagonis Beta Æ agonis tidak dapat masuk reseptor Æ frekwensi jantung turun Antagonisme = efek suatu obat diturunkan atau ditiadakan oleh kehadiran obat lain : 1.Antag.kmpetitif (lihat atas) 2. ,, nonkompetitif : verapamil dan nifedipine 3. ,, farmakokinetik : warfarin dan luminal 4. ,, kemis : kation dg tetrasiklin 5. ,, fisiologis : histamin dan omeperazole

SPESIFITAS & SELEKTIFITAS RESEPTOR NONSPESIFIK : satu obat mempengaruhi beberapa reseptor,misalnya klorpromazin : Æ R. Adrenergik Æ R. Kolinergik Æ R.Histaminergik SPESIFIK NONSELEKTIF : satu obat hanya mempengaruhi satu jenis reseptor ,tetapi reseptor ini terdapat pada berbagai organ,mis. Atropin. SPESIFIK SELEKTIF : Satu obat hanya mempengeruhi satu jenis reseptor yg terdapat pada satu organ, mis. Salbutamol pada resptor beta 2 dalam saluran nafas

RESEPTOR ADRENERGIK adrenalin TIPE ALFA BETA Subtipe Subtipe Alfa 1 Vasokon- Hipotensi Frekwensi Bronkodilatasi striksi jantung Vasodilatasi naik Retensi urin Catatan : Pemakaian obat-obat adrenergik farmakodinamiknya sangat komplek ! Contoh : adrenalin

RESEPTOR ADRENERGIK Alfa 1 Alfa 2 Beta 1 Beta 2 -Vasoconstriction -Inhibition of -Tachycardia -Vasodilatation -Increased peripheral norepinephrine -Increased -Decreased peri- resistence release lipolysys pheral resistance -Increased blood pressure -Inhibition of -Increased -Bronchoconstriction -Mydriasis insulin release myocardial -Inceased muscle & -Increased closure of internal sphincter of the bladder contractiliy liver glycogenolysis -Increased release of glucagon -Relaxed uterine smooth muscle Pada waktu kuliah saraf otonm Carilah agonis dan antagonis masing-masing reseptor

ADRENALIN = AGONIS ALFA & BETA Propranolol (antagonis Beta) Beta Alfa Beta Membran sel Alfa Prazosin Dosis kecil : dominasi rangsang R beta Æ vasodilatasi (antagonis Alfa) Dosis besar: ,, ,, R alfa Æ vasokonstriksi R beta 1 : inotropik & kronotropik jantung Æ COP naik R ,,2 : bronkodilator kuat , menghilangkan dyspnea Adrenalin Æ life-saving anaphylactic shock

RESEPTOR KOLINERGIK TIPE : - Muskarinik Æ heart rate +++ Æ secretion Æ peristaltik +++ Æ spinster +++ Æ urine kurang - Nikotinik Æ kontraksi otot lurik Catatan: diperlukan kehati-hatian dlm pemakaian obat

AGONIS-ANTAGONIS-PARTIALAGONIS AGONIS : Obat mengikat/menempati reseptor dan menimbulkan respon biologis (efek farmakologi) Æ 100%. ANTAGONIS : Obat menempati reseptor tetapi tidak ada efek. Obat menghambat agonis mempengaruhi reseptor. Ada antagonisme kompetitif dan nonkompetitif. PARTIAL AGONIS : Efek yg ditimbulkannya tidak maksimal < 100%. (walaupun jumlah reseptor yg ditempati 100% Efek Agonis Antagonis 100% Antagonis + 50 Agonis hanya mengaktifkan sebagian reseptor Æ Partialagonis ada spare receptors log. Dosis/KOP

POTENSI & EFEKTIFITAS Efek Efek Hiperbol Sigmoid Dosis Log.Dosis Dosis Log.Dosis Potensi Dosis kecil Æ efek besar = potensi besar dan sebaliknya Obat berpotensi besar Æ kurve semakin miring dan sebaliknya Obat berefektifitas besar Æ kurve semakin tinggi dan sebaliknya

KORELASI POTENSI & EFEKTIFITAS C A ƒEfektifitas = kapasitas obat B dlm mengaktifkan reseptor ƒPotensi = kapasitas obat utk D menaikkan efek A=Pot & Ef Æ tinggi B=Pot tinggi.Ef=rendah C=Pot rendah,Ef=tinggi Dosis D=Pot rendah,Ef rendah

HUBUNGAN DOSIS DAN EFEK Efektifitas 100% Kurva Kurva Kurva Full agonis ESO Letalis 50 A B C Partial A = DE.50 agonis B = ESO.50 C = DL.50 Index Terapi = DL.50/DE.50 Dosis/KOP

INDEKS TERAPI (IT) IT =DT50 Efek E.Terapi E.Letal ESO E.Terapi E. Samping E. Letal 50% Log.Dosis IT =DT50 DE50 Dosis toksik 50 Dosis efektif 50

EFEK SAMPING OBAT (ESO) ESO = Efek yg timbul bersama efek terapi pada pemberian dosis lasim yg tidak diinginkan (merugikan). Tipe A : ESO yg bersifat Farmakologik. Sebab : - dosis/KOP/”frekwensi” yg terlalu besar - kepekaan sistem yg jadi sasaran obat meningkat. ESO ini dapat dikendalikan dg menurunkan dosis/”frekwensi” Tipe B : ESO Nonfarmakologik - Imunologik - Inflamatorik - Metareaksi ; efek yg timbul berlainan samasekali Æ paradoksal. Penyebab kelainan genetik. ESO ini tidak dapat dikendalikan Catatan : Perhatian khusus pada kehamilan,Lansia dan Balita.

PEROBAHAN EFEK OBAT ‰ Toleransi : penurunan respon terhadap obat karena pemakaian berulang/kronis. Utk memperoleh efek yg sama dosis harus dinaikkan > Farmakologis: level sel target (efedrin, morfin) > Fisiologis : diuretika, hydralazin > Metabolik : fenitoin (autoinduksi), griseofulvin ‰ Takifilaksis : idem toleransi tetapi kejadiannya cepat ‰ Efek pantul = withdrawal syndrome Æobat hipertensi ‰ Habituasi = ketagihan (efek psikologis) Ækopi/rokok ‰ Dependensi = ketergantungan pisik & psikologis Æ narkotik

KLASIFIKASI INTERAKSI OBAT S I F A T 1. Aditif 2. Sinergis 3. Potensiasi MEKANISME 4. Antagonis ‰ Fungsional ‰ Kemikal ‰ Disposisional ‰ Reseptor

STRUCTURE ACTIVITY RELATIONSHIP (SAR) OH H -CH-CH2-N Adrenalin Æ R alfa dan beta CH3 OH H -CH-CH2-N Noradrenalin Æ R alfa H OH CH3 -CH-CH2-N Isoproterenol Æ R beta CH3 Catatan : afinitas terhadap R beta semakin besar dg kehadiran radikal CH3

PENGERTIAN Mengerti itu sukar Tetapi sekali orang mengerti Mengerjakan itu mudah Sun Tzu Sampai ketemu di POSR semester VII inmaret04