Dasar-Dasar Perhitungan Farmakokinetika Nutrisia A Sayuti

PENDAHULUAN Hal-hal yang penting dalam rangka penelitian farmakokinetika untuk parameter-parameter tertentu adalah : Tetapan laju invasi atau tetapan laju absorbsi Volume distribusi Ikatan protein Tetapan laju eliminasi & waktu paruh dalam plasma Bersihan renal, ekstrarenal & total Luas dibawah kurva dalam plasma (AUC = area under the curve) Ketersediaan hayati  Parameter tersebut diperoleh dari perubahan konsentrasi bahan obat & metabolitnya dalam darah & cairan urine terhadap waktu.

MODEL FARMAKOKINETIKA Adalah suatu hubungan matematika yang menggambarkan perubahan konsentrasi terhadap waktu dalam sistem yang diperiksa Model : Model 1 kompartemen : jika obat setelah pemakaian segera didistribusikan dalam ruang distribusi secara merata. Jika terjadi eliminasi maka disebut kompartemen terbuka. Model 2 kompartemen : distribusi obat ke dalam ruang distribusi yang dapat dilewati dengan kecepatan berbeda- beda yang demikian dibedakan menjadi : Kompartemen pusat Kompartemen perifer Jika pertukaran zat antara kompartemen pusat & perifer sangat lambat maka disebut kompartemen dalam

KINETIKA SETELAH PENYUNTIKAN IV (Model satu kompartemen) Termudah untuk dianalisis karena langsung masuk pembuluh darah. Selama konsentrasi senyawa yang dieliminasi lebih kecil dari pada yang dibutuhkan, maka jumlah konsentrasi plasma yang dieliminasi per satuan waktu adalah sebanding dan bagian dari senyawa yang dieliminasi per satuan waktu tetap. Kerana pada pemakaian obat umumnya dicapai konsentrasi obat yang rendah, maka eliminasi obat juga terjadi menurut kinetika orde pertama

KINETIKA SETELAH PENYUNTIKAN IV (Model satu kompartemen) Diperoleh model 1 kompartemen dengan penurunan kadar dalam plasma darah sbb: Vel = =Kel.C ……………………………..(1) Dimana : V el : laju eliminasi K el : tetapan eliminasi C : kadar dalam darah pada saat t Hasil integrasi menghasilkan fungsi eksponensial C = a. e – K el . t ………………………………………………………………………(2) a = Co , Co = kadar dalam darah pada saat t = o

KINETIKA SETELAH PENYUNTIKAN IV (Model satu kompartemen)

KINETIKA SETELAH PENYUNTIKAN IV (Model satu kompartemen) Pada persamaan logaritmik, diperoleh persamaan : Ln c = ln a – kel.t ………………………………………………….(3) Kemiringan garis lurus merupakan kecepatan laju eliminasi  makin besar kemiringan, makin cepat eliminasi terjadi Waktu paruh eliminasi adalah jangka waktu sampai kadar obat dalam darah menurun menjadi separuh dari harga asalnya t ½ =

KINETIKA SETELAH PENYUNTIKAN IV (Model satu kompartemen) Waktu paruh eliminasi = waktu paruh dalam plasma = waktu paruh biologi Tetapan laju eliminasi (Kel) K el = …………………………………………..(6) Tetapan laju eliminasi metabolisme = Km = kel – kr…………(7)

KINETIKA SETELAH PENYUNTIKAN IV (Model satu kompartemen) Konsentrasi awal fiktif (a): adalah kadar dalam darah yang seharusnya diperoleh apabila senyawa terdistribusi homogen dalam organisme pada saat penyuntikan Volume Distribusi (Vd) adalah besarnya ruangan tempat senyawa didistribusi. Biasanya dinyatakan dalam liter dengan persamaan : Vd = ket: D = Dosis ………………………………..(7) Volume distribusi identik dgn volume plasma, cairan ekstrasel, cairan tubuh keseluruhan tapi umumnya besaran fiktif yg lebih besar dari volume total tubuh

KINETIKA SETELAH PENYUNTIKAN IV (Model satu kompartemen) Bersihan (CL) adalah volume darah (volume plasma) sebenarnya yang bersih dari senyawa per satuan waktu. CL = V . Kel Atau dari kuosien dosis dan AUC CL = Jika suatu bahan seluruhnya dieliminasi melalui satu organ, maka bersihan total sama dengan bersihan organ. Umumnya bersihan total merupakan hasil dari bersihan ginjal (CLR) dan bersihan hati (CLH)

KINETIKA SETELAH PENYUNTIKAN IV (Model satu kompartemen) = KINETIKA SETELAH PENYUNTIKAN IV (Model satu kompartemen) Bersihan ginjal (CLR) dapat dihitung dengan rumus sbb: CLR = = Ae∞ adalah jumlah yang diekresi, jumlah bahan obat yang tidak mengalami perubahan, yang diekskresi dalam urine dalam waktu tak terhingga Bersihan hati tergantung pada pemasokan darah ke hati (QH) & kapasitas ekstraksi / kapasitas metabolisme hati (kuosien ekstraksi (E))

KINETIKA SETELAH PENYUNTIKAN IV (Model satu kompartemen) = Bersihan hati tergantung pada pemasokan darah ke hati (QH) & kapasitas ekstraksi / kapasitas metabolisme hati (kuosien ekstraksi (E)) CLH = QH . E Dengan E = Kaitannya dengan bersihan hati, obat dibedakan menjadi 2 kelompok : Senyawa yang dieliminasi yang dibatasi oleh perfusi  tergantung pasokan darah dalam hati  E > 0,8 , contoh : propranolol, lidokain Senyawa yang dieliminasi yang dibatasi oleh ekstraksi  eliminasi tergantung pada kapasitas enzim hati.  E < 0,2, contoh : diazepam

KINETIKA SETELAH PENYUNTIKAN IV (Model 2 kompartemen) Penggambaran secara semilogaritmik, angka kadar dalam darah mula-mula menurun dengan cepat dan baru setelah beberapa waktu menunjukkan garis lurus yang kurang curam.

KINETIKA SETELAH PENYUNTIKAN IV (Model 2 kompartemen)

KINETIKA SETELAH PENYUNTIKAN IV (Model 2 kompartemen) Persamaan kurva kadar dalam darah. c = a . + b . a dan b merupakan bagian sumbu ordinat dimana a+b menghasilkan Co. α dan β (tetapan hibrida yaitu tetapan laju yang berkhaitan dengan proses distribusi dan juga proses eliminasi) α merupakan laju distribusi, β adalah laju eliminasi Waktu paruh umumnya berhubungan dengan fase β

KINETIKA SETELAH PENYUNTIKAN IV (Model 2 kompartemen) Cara penentuan t ½ secara grafik dengan memasukkan angka kadar dalam darah pada kertas semilogaritmik

KINETIKA PADA PEMBERIAN SATU KALI PER ORAL Terdapat kompartemen masukan yang mengandung depot senyawa

KINETIKA PADA PEMBERIAN SATU KALI PER ORAL Untuk kenaikan konsentrasi dalam darah, persamaan di bawah ini berlaku dengan asumsi tidak terjadi eliminasi Vi = = kI (a – c) Dimana : Vi = laju invasi Ki = tetapan invasi a = kadar dalam darah, jika IV = 0 c = kadar dalam plasma saat t Integrasi persamaan tsb, menghasilkan persamaan : c = a(1 - ) syarat : t=0 , a = 0

KINETIKA PADA PEMBERIAN SATU KALI PER ORAL Dalam keadaan sesungguhnya, kinetika total adalah hasil dari kinetika invasi & kinetika eliminasi

KINETIKA PADA PEMBERIAN SATU KALI PER ORAL Kinetika total yang dapat ditentukan berdasarkan kurva dalam darah merupakan hasil dari kinetika invasi & kinetika eliminasi Kurva yang dihasilkan darai invasi & eliminasi diberikan lagi melalui persamaan : C = - = Persamaan diatas disebut fungsi Bateman Pada kurva semilogaritmik, garis menurun lurus adalah eliminasi

KINETIKA PADA PEMBERIAN SATU KALI PER ORAL Kurva eliminasi yang menurun dan lurus dapat ditentukan tetapan laju eliminasi melalui kemiringan garis lurus & ekstrapolasi konesentrasi plasma teori pada waktu t = 0

KINETIKA PADA PEMBERIAN SATU KALI PER ORAL Jika konsentrasi plasma yg diperoleh secara ekstrapolasi dikurangi dengan konsentrasi yang diperoleh dgn pengukuran. Maka didapat kurva absorbsi Kurva eliminasi berupa kurva eksponen ( pada gambaran semi logaritmik merupakan garis lurus. Dari kurva absorbsi dapat ditentukan t ½ untuk absorbsi

KINETIKA PADA PEMBERIAN SATU KALI PER ORAL Apabila terdapat model 2 kompartmen dengan kompartemen masukan, diperoleh bentuk kurva sbb :

KINETIKA PADA PEMBERIAN BERULANG Pada pemberian berulang, konsentrasi senyawa pada organisme yang dicapai tergantung dari dosis, selang dosis dan waktu paruh eliminasi. Jika waktu paruh eliminasi rendah dibandingkan dengan selang dosis, senyawa dieliminasi sempurna selama selang pemberian dosis.  konsentrasi yang dicapai dalam plasma praktis sama dengan konsentrasi yang dicapai melalui dosis terdahulu.

KINETIKA PADA PEMBERIAN BERULANG Apabila waktu paruh eliminasi mempunyai besar orde yang sama dengan selang dosis atau mungkin lebih besar, pada akhir selang dosis masih terdapat sejumlah senyawa dalam organisme Pemberian dosis kedua menyebabkan konsentrasi plasma meningkat dari dosis terdahulu Kosentrasi plasma meningkat, eliminasi per satuan waktu meningkat Dosis yang dieskresi∼ jumlah yang diabsorbsi dosis terdahulu Konsentrasi dalam plasma setimbang / steady-state/ angka plateau

KINETIKA PADA PEMBERIAN BERULANG Jika diberikan senyawa dengan selang waktu dan dosis tetap  konsentrasi seimbang kurang lebih sama dengan waktu paruh eliminasi

KINETIKA PADA PEMBERIAN BERULANG Kenaikan konsentrasi bahan berkhasiat pada pemberian berulang disebut kumulasi Kumulasi bergantung pada selang pemberian dosis relatif (ℇ) (perbandingan selang pemberian dosis Ʈ terhadap waktu paruh eliminasi t ½ ℇ = Ʈ / t ½ Dan terjadi jika Jika ℇ < 1 (jika selang pemberian dosis lebih kecil dari pada waktu paruh eliminasi)

KINETIKA PADA PEMBERIAN BERULANG

KONSENTRASI TOKSIK MINIMUM DAN KONSENTRASI TERAPEUTIK MINIMUM ZAT BERKHASIAT Kadar ambang dalam darah yang dibutuhkan untuk nilai ambang kinerja obat dinamakan konsentrasi terapetik minimum atau konsentrasi efek minimum (MEC). Batas atas kadar dalam darah ditinjau dari segi terapetik disebut konsentrasi terapetik maksimum Konsentrasi terapetik maksimum sesuai dengan konsentrasi toksik minimum (= konsentrasi yang menyebabkan gejala toksik pertama kali terjadi) Daerah antara konsentrasi terapetik minimum dan konsentrasi toksik minimum disebut daerah konsentrasi terapetik

KONSENTRASI TOKSIK MINIMUM DAN KONSENTRASI TERAPEUTIK MINIMUM ZAT BERKHASIAT

PENENTUAN BIOAVAILABILITAS Ketersediaan biologi (bioavailability) adalah laju dan besarnya bahan obat (dalam bentuk tak berubah) yang berhasil mencapai pembuluh darah atau tempat kerja. Parameter penting yang menentukan ketersediaan biologi adalah laju & presentase pembebasan zat berkhasiat dari bentuk sediaan laju absorbsi & kuosien absorbsi bahan berkhasiat yang dibebaskan besarnya pengaruh lintas pertama (first pass effect)

PENENTUAN BIOAVAILABILITAS Luas permukaan yang meliputi kurva kadar dalam darah dengan sumbu waktu, berhubungan dengan kadar senyawa dalam organisme dan tidak bergantung pada kecepatan invasi. (DOST) Pd dosis yang sama jika obat diberikan secara IV, luas permukaan dibawah kurvanya sama dengan ketika obat diberikan secara oral, dengan syarat bahwa terjadi invasi sempurna dalam darah. Cara penentuan bioavailabilitas : Obat disuntikkan IV Obat peroral dengan dosis yang sama

PENENTUAN BIOAVAILABILITAS

PENENTUAN BIOAVAILABILITAS Luas permukaan dibawah kurva dihitung dengan luas trapesium Luas permukaan suatu trapesium = Luas masing-masing trapesium dijumlahkan

PENENTUAN BIOAVAILABILITAS Ketersediaan biologi diperoleh dengan persamaan berikut : F = AUCx = luas permukaan dibawah kurva pada pemakaian yang dikehendaki AUC intravena = luas permukaan dibawah kurva pada pemakaian secara intra vena Angka yang diperoleh disebut ketersediaan biologi absolut

PENENTUAN BIOAVAILABILITAS Apabila tidak tersedia bentuk sediaan intravena, maka dapat ditentuka ketersediaan biologi relatif suatu bahan  dibanding AUC standar F rel = Parameter untuk laju absorbsi adalah konsentrasi plasma maksimum (Cmaks) dan jangka waktu antara saat pemberian dan tercapainya konsentrasi plasma maksimum (tmaks)

Terima Kasih