FARMAKOLOGI KLINIK DARI TERAPI ANTI MIKROBA UNIT KELOMPOK KERJA INFEKSI DAN PENYAKIT TROPIK IKATAN DOKTER ANAK INDONESIA

Bahasan Optimalisasi terapi antimikroba dengan menggunakan prinsip Farmakokinetik dan Farmakodinamik Memilih antibiotika yang sesuai Menentukan cara pemberian antibiotika Mempertimbangkan kondisi khusus yang mempengaruhi kinerja antibiotika 2

Apa itu Farmakokinetik dan Farmakodinamik (PK/PD) ? Farmakokinetik adalah apa yang tubuh lakukan pada obat atau apa yang terjadi pada obat di dalam tubuh Farmakodinamik apa yang obat lakukan pada tubuh (dalam hal antibiotika apa yang obat lakukan terhadap kuman) Dalam klinis, farmakokinetik dan farmakodinamik merupakan satu kesatuan dan dikenal sebagai : PK/PD 3

Apa tujuan klinis memberi antibiotika ?? MEMBUNUH KUMAN

Bagaimana cara antibiotika membunuh kuman ?? Antibiotika menghambat/menganggu kuman dalam proses metabolisme siklus hidup dan multiplikasinya

Daya bunuh kuman

Daya bunuh kuman MBC (minimal Bacteriocidal Consentration) vs MIC Obat bacteriosidal Umumnya MBC tidak lebih dari 4 kali MIC Obat Baktriostatik Umumnya MBC lebih dari 4 kali MIC  In vitro, namun secara klinis tidak bermakna

Bagaimana cara antibiotika membunuh kuman ?? Antibiotika harus memiliki konsentrasi yang optimal di daerah infeksi Antibiotika harus berada di daerah infeksi dalam waktu yang cukup lama Untuk dapat membunuh kuman, maka kadar antibiotika dalam darah atau jaringan setidaknya mencapai kadar MIC (minimal inhibitory concentration)

C Max KONSENTRASI AUC Time above MIC MIC Waktu MIC ; Minimal Inhibitory Concentration AUC; Area Under the Curve C Max; Concentration Maximal

Post antibiotic effect (PAE) Supresi pertumbuhan kuman yang terjadi setelah penghentian obat Postantibiotic leucocyte enchancement: efek leukosit thed bakteria selama masa PAE vivo)

Daya bunuh kuman CONCENTRATE Dependent Killing TIME Dependent Killing

Daya bunuh kuman berdasarkan MIC: concentrate dependent killing Kelompok antibiotika yang bila SEMAKIN TINGGI KADARNYA di atas MIC maka daya bunuh kuman semakin meningkat

Untuk antibiotika “concentration dependent killing” parameter : AUC/MIC dan C-Max/ MIC “semakin besar dosis, semakin baik daya bunuh kumannya” “semakin besar AUC/MIC dan C-Max/MIC, semakin baik daya bunuh kuman

Themafloxacin vs K.pneumonia : pattern activity

concentrate dependent killing Bila kita ingin meningkatkan daya bunuh kuman maka kita harus meningkatkan dosis walalupun itu berarti mengurangi frekuensi pemberian antiiotika. Dosis Gentamisin : 2 x 40 mg iv Bila ingin mengoptimalkan daya bunuh kuman maka seharusnya dosis dirubah menjadi: Gentamisin 1 x 80 mg Memberikan gentamisin 3 x 40 (meningkatkan frekuensi) tidak akan meningkatkan daya bunuh kuman

Daya bunuh kuman berdasarkan MIC: concentrate dependent killing Termasuk dalam kelompok ini adalah: Aminoglikosida: gentamisin, amikasin, tobramisin Daptomisin Fluoroquinolones Ketolides

Daya bunuh kuman berdasarkan MIC: time dependent killing “semakin lama dosis berada di atas MIC, semakin baik daya bunuh kumannya” ATAU “semakin lama atau semakin sering T above MIC, semakin baik daya bunuh kuman Untuk antibiotika “Time dependent killing” parameter : T> MIC

Ceftazidim vs P.aeruginosa Pemberian bolus ceftazidim dosis tinggi 1 x/hari tidak menghasilkan daya bunuh kuman yg optimal Pemberian bolus dosis sedang diikuti dosis intermitten memberi hasil lebih baik

Ceftazidime vs K.pneumonia : pattern activity

Time dependent killing Bila kita ingin meningkatkan daya bunuh kuman maka kita harus mempertahankan konsentrasi selama /sesering mungkin berada di atas MIC Misal: Dosis cefotaxim: 2 x 500 mg iv Bila ingin mengoptimalkan daya bunuh kuman maka seharusnya dosis dirubah menjadi: Cefotaxim 4x 250 mg atau 3x500mg Memberikan Cefotaxim1 x 1000 mg atau 2x750 mg (meningkatkan dosis), tidak akan meningkatkan daya bunuh kuman

T > MIC, tidak harus selalu 100% T > MIC yang optimal tergantung dari jenis Antibiotika dan Kuman Pada beberapa Antibiotika, T> MIC cukup 30-40% 21

Time dependent killing Termasuk dalam kelompok ini adalah: Β-lactam (Penisillin, sefalosporin) Macrolides Clindamycin Azythromycin Tetracyclin Glycopeptides Fluconazole

Bagaimana cara antibiotika membunuh kuman ?? Antibiotika harus dapat berpenetrasi ke daerah infeksi Kuman harus memiliki konsentrasi yang optimal di daerah infeksi Kuman harus berada di daerah infeksi dalam waktu yang cukup lama

Proses antibiotik membunuh kuman Ampicilin Proses antibiotik membunuh kuman Absorpsi GI Tract Seftriakson Jaringan Otak Sawar Otak Arteria Penetrasi ke jaringan Konsentrasi obat dalam serum Metabolisme Vena Konsentrasi dalam darah FARMAKOKINETIK: absorbsi, distribusi, metabolisme, dan ekskresi

25

Antibiotika Farmakokinetik: Absorbsi Absorbsi antibiotika terjadi melalui oral atau intra muskular. Kemampuan absorbsi dinilai dengan bioaviabilitas obat yang merupakan jumlah dosis (dalam %) yang dapat mencapai sistem sirkulasi dari tempat masuknya obat (oral atau im)

FarmakokinetikAntibiotika : Absorbsi Antibiotika dengan bioaviabilitas tinggi (> 90%) merupakan antibiotika yang ideal dalam proses penggantian obat iv ke per oral. metronidasol bioaviabilitas 100%: Pasien tidak sadar (toleransi obat per oral buruk) mendapat metronidasol iv dosis 3x250 mg Setelah pasien sadar dan dapat minum obat , maka pemberian metronidasol dapat diganti menjadi per oral dengan dosis sama 3x 250mg, tanpa mengurangi kadar dalam serum

Farmakokinetik Antibiotika : Absorbsi Faktor-faktor yang dapat menggangu absorbsi obat antibiotika oral adalah: Antibiotika dengan solubilitas rendah, Waktu pengosongan lambung yang memanjang Waktu transit intestinal yang pendek Instabilitas kimia dalam lambung Ketidak mampuan penetrasi melalui dinding usus

Farmakokinetik Antibiotika : Absorbsi

Farmakokinetik Antibiotika : Absorbsi

Farmacokinetik of Antibiotik: Distribusi Definisi: perpindahan obat dari satu bagian (compartment) ke bagian (compartement) lainnya. Misal: dari compartement vaskular ke jaringan otot Umumnya proses distribusi terjadi melalui pembuluh darah ke jaringan dan organ

Farmakokinetik Antibiotik: Distribusi Setelah obat berdistribusi ke organ dan jaringan, maka konsentrasi obat dalam darah menurun, sebanding dengan peningkatan konsentrasi di jaringan dan organ. Beberapa faktor diketahui berperan dalam distribusi obat ini meliputi: aliran darah regional, ukuran molekul, ikatan dengan protein serum

Distribusi: Ikatan obat dengan protein plasma Antibiotika yang dapat mencapai konsentrasi optimal di jaringan dan efektif membunuh kuman adalah antibiotika yang bebas (tidak terikat dengan protein) Ikatan dengan protein plasma bersifat reversible dan dinyatakan dalam % Dalam klinis, ikatan dengan protein ini tidak menjadi masalah kecuali bila ikatan protein > 95%

Peningkatan ikatan obat dengan albumin serum Trauma Tindakan pembedahan Sakit berat (critically ill) Menurunkan jumlah % obat bebas (free drug) Untuk mencapai kadar di atas MIC Pertimbangkan: TINGKATKAN Dosis !!!!!

Penurunan albumin serum Kompetisi (ikatan dgn Albumin) Sindroma nefrotik Penyakit hati berat Kompetisi (ikatan dgn Albumin) Uremia, hiperbilirubinemia Meningkatkan jumlah % obat bebas (free drug) Untuk mencegah TOKSISITAS Pertimbangkan: TURUNKAN Dosis !!!!!

Distribusi: Volume distribusi (volume of Distribution, Vd) Mencerminkan seberapa besar ruang yang diisi oleh obat (volume) dinyatakan dalam L/kg Vd berhubungan erat dengan distribusi air dalam tubuh (0,7 L/kg) Obat hidrofilik : Vd ≤ 0,7 L/kg Obat hidrofobik : > 0,7 L/kg Semakin besar Vd suatu obat maka semakin sedikit obat berada dalam serum (intra vaskular) yang berarti menurunkan konsentrasi dalam serum

Vd meningkat (distribusi meningkat) Luka Bakar, Gagal Jantung Dialisis, Sepsis, Sirosis, Ventilasi mekanik Kadar obat dalam serum  Untuk mencapai kadar di atas MIC Pertimbangkan: TINGKATKAN Dosis !!!!!

Vd menurun (distribusi menurun) Trauma, perdarahan, pankreatitis Kehilangan cairan melalui GI tract Kadar obat dalam serum  Untuk mencegah TOKSISITAS Pertimbangkan: TURUNKAN Dosis !!!!!

Farmakokinetik Antibiotik: Metabolisme di Hepar Beberapa antibiotika mengalami metabolisme di hati segera setelah berada di sistem sirkulasi Metabolisme ini umumnya melibatkan enzym redox yaitu sitokrom P450 Hasil dari metabolisme ini disebut metabolit Metabolit umumnya memiliki efektifitas lebih rendah dibandingkan obat sebelum metabolisme Beberapa metabolit justru lebih aktif dari pada obat sebelum metabolisme

Farmakokinetik Antibiotik: Gangguan pada metabolisme di hati Antibiotika Inhibitor Inducer Claritromycin, Erytromycin, Itraconazole, Ketokonazole Dapsone Diltiazem Metronidazole Isoniazid Phenobarbital Fenitoin Rifampin

Farmakokinetik Antibiotik: Metabolisme di Hepar Antibiotika dapat menghambat CYP450 isoenzim Antibiotika Obat yang dihambat metabolismenya Eritromisin Theofilin, Fenitoin, warafin, asetaminofen, siklosporin,simvastatin, cafein, metilprednisolon INH Fenitoin, warafin, asetaminofen, Fluconazole Asetaminofen,teofilin, warafin Metronidazole Fenitoin, warafin, chlorpropamide, ibuprofen,

Farmakokinetik Antibiotik: Metabolisme di Hepar Antibiotika dapat meningkatkan CYP450 isoenzim Antibiotika Obat yang terangsang metabolismenya Rifampin Carbapazepin, dexamethason, metilprednisolon, prednison, loratadin, midazolam, diazepam, obat antineoplasma

Farmakokinetik Antibiotik: Penetrasi ke Jaringan: Kemampuan antibiotika dalam berpenetrasi ke jaringan sangat tergantung dari kondisi jaringan target dan sekitarnya Satu macam obat bisa memiliki kemampuan berbeda dalam penetrasi di berbagai macam organ

Penetrasi antibiotik ke Jaringan (% rasio kadar di jaringan /serum) Cunha, Antibiotic Essential, 2009

Penetrasi obat di jaringan :

Farmakokinetik of Antibiotik: Ekskresi/Eliminasi Antibiotik dan metabolitnya harus dibuang dari tubuh melalui proses ekskresi/eliminasi Kegagalan ekskresi/eliminasi akan menyebabkan penumpukan zat (antibiotika) dan dapat menggagu metabolisme tubuh Ekskresi/eliminasi terjadi melalui ginjal (urine) dan Duktus biliaris (feses)

Faktor-ekskresi /eliminasi yang mempengaruhi pemilihan Antibiotika “Excreted unchange” : antibiotika diekskresi tanpa mengalami perubahan Ditulis dalam %, menyatakan rasio kadar di urine/feses dibanding dalam serum

Faktor-ekskresi /eliminasi yang mempengaruhi pemilihan Antibiotika “Excreted unchange” : Antibiotika yang diekskresi “unchange” di urin dengan % rendah tidak tepat digunakan untuk terapi ISK Misal: Kloramfenikol TIDAK untuk ISK Ekskresi/eliminasi utama melalui duktus bilier dan hanya sedikit diekskresi melalui urine

Faktor-ekskresi /eliminasi yang mempengaruhi pemilihan Antibiotika “Excreted unchange” : Antibiotika yang diekskresi melalui duktus bilier namun sudah mengalami perubahan (inaktifasi) tidak tepat digunakan untuk terapi kolesisititis Misal: Kloramfenikol TIDAK untuk Kolesistitis Kloramfenikol terutama diekskresi di duktus biliaris namun sudah “berubah” menjadi metabolit tidak aktif

Faktor-ekskresi /eliminasi yang mempengaruhi dosis antibiotika Insufisiensi Ginjal: Bila CrCl 40-60 ml/menit Kurangi dosis antibiotik yg dieliminasi melalui ginjal hingga 50% dan pertahankan interval pemberian Bila CrCl 10-40 ml/menit Kurangi dosis antibiotik yg dieliminasi melalui ginjal hingga 50% dan panjangkan interval pemberian hingga 2x Alternatif: gunakan obat yang dieliminisasi melalui hati

Faktor-ekskresi /eliminasi yang mempengaruhi dosis antibiotika Insufisiensi Hati: Pada penyakit hati berat kurangi dosis antibiotik yg dieliminasi melalui hati hingga 50% Alternatif: gunakan obat yang dieliminisasi melalui ginjal

Rangkuman Prinsip PK/PD penting dalam upaya mengoptimalkan penggunaan antibiotika Pemilihan antibiotika yang tepat pada beberapa kondisi tubuh penting untuk untuk mengoptimalkan penggunaan antibiotika dan mencegah toksisitas