Interaksi obat Buku teks yang dapat dipelajari : 1. Hansten, P.D, J.R. Horn, Drug Interactions Monograph 1996 2. Ivan Stockley, Drug Interaction, 5th ed., 1999 3. Buku penunjang : buku2 farmakologi

Interaksi obat-obat sistem syaraf pusat

Obat-obat Antiepilepsi Epilepsi adalah gangguan neurologik kronik yang ditandai dengan kejang berulang. Insiden epilepsi banyak terjadi pada neonatus dan anak-anak serta pasien diatas 65 tahun Epilepsi merupakan gejala gangguan aktivitas elektrik di otak yang dapat disebabkan berbagai stimulus. Gangguan aktivitas elektrik ini menyebabkan terjadinya kejang

Obat-obat Antiepilepsi Obat antiepilepsi bekerja di SSP dengan mengurangi gangguan elektrik yang patologis atau menghambat perkembangan aktivitas elektrik yang menyimpang. Hal ini dapat terjadi melalui efek spesifik terhadap kanal ion, inhibisi atau induksi neurotransmiter.

Fenitoin Fenitoin adalah suatu antikonvulsan hidantoin yang strukturnya mirip dengan barbiturat tetapi lebih lemah keasamannya sehingga lebih sukar larut dalam air. Fenitoin efektif mengurangi frekuensi dan keparahan kejang, tanpa menyebabkan depresi SSP.

Farmakokinetika fenitoin Farmakokinetika fenitoin sangat dipengaruhi oleh kelarutannya dalam air yang kecil dan metabolismeny oleh enzim sitokrom P450 Fenitoin hanya sedikit diabsorpsi di lambung karena walaupun berada dalam bentuk takterion tapi kelarutannya sangat rendah. Absorpsi terjadi di duodenum

Farmakokinetika fenitoin Fenitoin terikat plasma 90% terutama dengan albumin. Ikatan dengan plasma tergantung kadar albumin dan dapat dipengaruhi berbagai kondisi klinis seperti kadar serum albumin yang rendah, gagal ginjal, penggunaan bersama obat lain yang juga terikat protein. Dimetabolisme oleh enzim sitokrom P450 ± 95% diekskresi lewat urin atau feses dalam bentuk metabolit.

Interaksi Fenitoin + amiodaron Kadar plasma fenitoin meningkat  terjadi toksisitas bila dosis fenitoin tidak dikurangi. Sebaliknya kadar plasma amiodaron menurun. Kasus klinis : 3 pasien menunjukkan peningkatan kadar fenitoin saat mendapat amiodaron (400-1200mg/hari). Satu pasien mengalami intoksikasi fenitoin (ataxia, lesu dan vertigo) selama 4 minggu pemakaian amiodaron. Kadar fenitoin meningkat 3x lipat. Kondisinya kembalinormal setelah dosis fenitoin dikurangi dari 400 menjadi 200 mg/hari.

Interaksi Fenitoin + amiodaron Studi terhadap 5 pasien yang mendapat 200 mg amiodaron/hari, setelah 5 minggu terjadi peningkatan kadar plasma. Saat diberikan fenitoin (3-4mg/ kg/hari) selama 2 minggu kadar amiodaron 32-48%. Mekanisme : Amiodaron menghambat enzim yang terlibat dalam metabolisme fenitoin sehingga terjadi peningkatan kadar plasma. Amiodaron juga terikat plasma sehingga terjadi pergeseran ikatan dengan protein. Fenitoin adalah penginduksi enzim  meningkatkan metabolisme  menurunkan kadar amiodaron.

Interaksi Fenitoin + antikoagulan Kadar serum fenitoin ditingkatkan oleh dikoumarol dan warfarin. Fenitoin mengurangi efek antikoagulan dikoumarol tapi meningkatkan efek warfarin.

Interaksi Fenitoin + antikoagulan Kasus klinis : 6 subjek mendapat 300 mg fenitoin/hari setelah ditambah dikoumarol kadar fenitoin meningkat. Intoksikasi fenitoin tampak setelah hari ke-6 pemakaian dikoumarol. Seorang pasien yang mendapat 300mg fenitoin/hari menunjukkan intoksikasi segera setelah mendapat warfarin

Interaksi Fenitoin + antikoagulan Kasus klinis : 6 subjek yang diterapi konstan dikoumarol (40-160mg/hari) diberikan 300mg fenitoin/hr selama 1 minggu. Kadar dikoumarol turun pada hari ke-5 & meningkat lagi setelah warfarin dihentikan. Waktu pembekuan darah seorang pasien yang mendapat warfarin meningkat setelah diterapi fenitoin 300mg/hari, sehingga perlu penurunan dosis warfarin hingga 25%.

Interaksi Fenitoin + antikoagulan Mekanisme : Mekanisme interaksi kompleks. Dikoumarol menghambat metabolisme fenitoin di hati  mengurangi ekskresi. Fenitoin meningkatkan metabolisme dikoumarol, mengurangi metabolisme warfarin. Fenitoin juga mempunyai efek depresi pada hati yang menurunkan produksi faktor pembekuan darah.

Interaksi Fenitoin + barbiturat Perubahan kadar plasma fenitoin (meningkat atau menurun) dapat terjadi bila digunakan fenobarbital, tapi kontrol kejang baisanya tidak terlalu terpengaruh. Intoksikasi fenitoin tampak setelah pemutusan fenobarbital. Peningkatan kadar fenobarbital dapat terjadi bila ditambahkan fenitoin pada terapi dengan fenobarbital.

Interaksi Fenitoin + barbiturat Data klinis : Terapi fenitoin bila ditambahkan fenobarbital : Pada 12 pasien epilepsi yang diterapi dengan fenitoin, saat mendapat fenobarbital kadar plasma fenitoin turun. Pada hampir semua kasus, kadar fenitoin kembali meningkat setelah fenobarbital dihentikan.

Interaksi Fenitoin + barbiturat Data klinis : Terapi fenobarbital bila ditambahkan fenitoin : Peningkatan kadar fenobarbital terjadi pada 40 pasien epilepsi saat ditambah fenitoin. Pada 5 pasien peningkatan kadar plasma fenobarbital hingga 2x lipat.

Interaksi Fenitoin + barbiturat Mekanisme : Fenobarbital mempunyai 2 efek terhadap metabolisme fenitoin : Menginduksi enzim sehingga meningkatkan klirens fenitoin Pada dosis tinggi dapat menghambat metabolisme melalui kompetisi sistem enzim. Total efek yang terjadi tergantung keseimbangan antara kedua mekanisme ini.

Interaksi Fenitoin + H2-bloker Kadar plasma fenitoin meningkat oleh simetidin. Toksisitas bisa terjadi kalau dosis fenitoin tidak diturunkan. Mekanisme : Simetidin adalah inhibitor enzim yang poten  akumulasi kadar fenitoin  mencapai MTC. Tapi famotidin, ranitidin dan nizatidin tidak. Simetidin juga menunda disolusi tablet fenitoin karena peningkatan pH lambung. Manifestasi : aganulositosis & trombositopenia (karena depresi sumsum tulang).

Interaksi Fenitoin + kloramfenikol Kadar plasma fenitoin meningkat oleh kloramfenikol  Toksisitas bisa terjadi kalau dosis fenitoin tidak diturunkan. Mekanisme : Kloramfenikol adalah inhibitor enzim yang poten  akumulasi kadar fenitoin hingga 2x lipat lebih. Pengatasan : hindari pemakaian bersama keduanya

Interaksi antar obat-obat antiepilepsi Obat yang ditambahkan Efek Fenitoin Karbamazepin Asam valproat Fenobarbital << Fenitoin << fenitoin total << or >> fenitoin << Karbamazepin << karbamazepin << asam valproat

Interaksi Obat antiepilepsi dengan obat lain FENITOIN Obat yang mempengaruhi : Antasid : menurunkan absorpsi Fenitoin Simetidin : >> FNT (fenitoin) Kloramfenikol : >> FNT Flukonazol : >> FNT INH : >> FNT Warfarin : >> FNT

Interaksi Obat antiepilepsi dengan obat lain FENITOIN Obat yang dipengaruhi : Kontrasepsi oral : penurunan efektivitas kontrasepsi oral Bishidroksikumarin : penurunan efek antikoagulan Asam folat : penurunan efek asam folat Kuinidin : penurunan efek kuinidin Vitamin D : penurunan efek vit. D

Interaksi Obat antiepilepsi dengan obat lain Karbamazepin : Obat yang mempengaruhi : Simetidin : >> CBZ (karbamazepin) Eritromisin : >> CBZ INH : >> CBZ

Interaksi Obat antiepilepsi dengan obat lain KARBAMAZEPIN Obat yang dipengaruhi : Kontrasepsi oral : penurunan efektivitas kontrasepsi oral Doksisiklin : << doksisiklin Teofilin : << teofilin Warfarin : << warfarin

Interaksi Obat antiepilepsi dengan obat lain ASAM VALPROAT : Obat yang mempengaruhi : Simetidin : >> asam valproat Salisilat : >> asam valproat bebas

Interaksi Obat antiepilepsi dengan obat lain ASAM VALPROAT Obat yang dipengaruhi : Kontrasepsi oral : penurunan efektivitas kontrasepsi oral

INTERAKSI BENZODIAZEPIN Benzodiazepin (BDZ) merupakan inhibitor reseptor GABA (gamma-aminobutyric acid). Pengikatan GABA pada reseptornya  pembukaan kanal Cl-  memungkinkan masuknya ion Cl melewati membran sel syaraf  meningkatkan potensial elektrik sepanjang membran sel  sel sukar tereksitasi.

INTERAKSI BENZODIAZEPIN Sedangkan ikatan BDZ dengan reseptor GABA  tidak menyebabkan terbukanya kanal Cl  menghambat neuron  efek depresi. Efek depresi SSP BDZ meliputi : ansiolitik, relaksan otot, antiamnesia, antikonvulsan, dan sedatif.

INTERAKSI BENZODIAZEPIN Interaksi BDZ meliputi interaksi farmakokinetik maupun farmakodinamik. Interaksi farmakokinetik terutama melalui inhibisi atau induksi enzim sitokrom P450 yang memetabolisme BDZ. Interaksi farmakodinamik terutama terjadi dengan obat-obat SSP yang lain (etanol, opiat, barbiturat, dll)

BDZ + Antikonvulsan Klirens diazepam meningkat pada pemakaian bersama karbamazepin dan fenitoin, tapi tidak dengan fenobarbital. Efek hipnotik midazolam dikurangi oleh karbamazepin dan fenitoin  perlu dosis midazolam yang lebih besar. Mekanisme : berbeda-beda. Sebagian besar karena induksi dan inhibisi enzim.

BDZ + Antifungsi golongan azol Flukonazol, itrakonazol & ketokonazol secara bermakna meningkatkan serum midazolam & triazolam per oral  meningkatkan efek sedasi perlu penyesuaian dosis. Ketokonazol tidak merubah efek klinik klordiazepoksida secara signifikan, tapi meningkatkan efek alprazolam dan midazolam. Mekanisme : inhibisi enzim metabolisme oleh golongan azol  meningkatkan kadar plasma BDZ. Pemberian BDZ secara bolus iv dengan adanya itrakonazol atau flukonazol tidak meningkatkan efek sedasi pada dosis normal.

BDZ + penghambat kanal Ca Kadar serum dan efek midazolam dan triazolam meningkat oleh diltiazem atau verapamil  dosis BDZ perlu dikurangi hingga 50% Tidak ada interaksi bermakna antara diazepam-diltiazem,felodipin atau nimodipin, antara temazepam-diltiazem. Mekanisme : diltiazem & verapamil menghambat enzim sitokrom sehingga menghambat metabolisme dan meningkatkan kadar midazolam dan triazolam.

BDZ + antibiotik makrolida Kadar serum dan efek midazolam & triazolam secara bermakna meningkat & diperpanjang pada pemakaian bersama eritromisin. Begitu juga antara midazolam – klaritromisin  perlu penyesuaian dosis. Roxitromisin memberikan efek yang lemah terhadap midazolam & triazolam, sedang eritromisin efeknya lemah terhadap diazepam, nitrazepam dan temazepam. Azitromisin tidak berinteraksi dengan midazolam. Mekanisme : antibiotik makrolida mengurangi metabolisme berbagai BDZ di hati dan/atau dinding saluran cerna  menurunkan klirens & meningkatkan kadar serum.