Oleh : Hendri Wasito, S. Farm., Apt. HUBUNGAN STRUKTUR, STEREOKIMIA, IKATAN KIMIA , DAN AKTIVITAS BIOLOGIS OBAT Oleh : Hendri Wasito, S. Farm., Apt. JURUSAN FARMASI FKIK UNIVERSITAS JENDERAL SOEDIRMAN

FAKTOR STRUKTUR – AKTIVITAS STEREOKIMIA MOLEKUL OBAT JARAK ANTAR ATOM / GUGUS DISTRIBUSI ELEKTRONIK & KONFIGURASI MOLEKUL

STEREOISOMER DISTRIBUSI ISOMER DALAM TUBUH SIFAT INTERAKSI OBAT – RESEPTOR ADSORBSI ISOMER PADA PERMUKAAN RESEPTOR YANG SESUAI

ISOSTERISME – LANGMUIR SENYAWA, KELOMPOK ATOM, RADIKAL, MOLEKUL JUMLAH & PENGATURAN e = ISOLEKTRIK KIMFIS = N2 & CO

ISOSTERISME – GRIMM PENAMBAHAN H PADA ATOM/ MOLEKUL YG KEKURANGAN e PADA ORBITAL TERLUAR  ISOSTERIK -CH= & -N=  -CH2- & -NH-

ISOSTERISME – ERLENMEYER ATOM, ION, MOLEKUL JUMLAH, BENTUK, UKURAN, POLARITAS ELEKTRON PADA LAPISAN TERLUAR = Cl , Br, SH ClH, BrH, SH2

ISOSTERIK ATOM DALAM MOLEKUL KIMFIS MIRIP UKURAN, KEELEKTRONEGATIFAN, STEREOKIMIA SAMA

ISOSTERISME – CONTOH COO- , SO2NR- CO-, SO2- Cl, CF3

KEGUNAAN MODIFIKASI STRUKTUR ANALOG LEBIH SELEKTIF ANTIMETABOLIT

BIOISOSTERISME – FRIEDMAN PENGGANTIAN GUGUS FUNGSI  PERUBAHAN AKTIVITAS BIOLOGIS

BURGER BIOISOSTERISME KLASIK ATOM / GUGUS MONOVALEN R-X-Hn  X = C, N, O, S R-X  X = F, Cl, Br, I ATOM / GUGUS DIVALEN R-X-R’  X = O, S, CH2, NH

ATOM / GUGUS TRIVALEN R-N=R’, R-CH=R’, R-P-R’, R-As=R’, R-Sb=R’ ATOM / GUGUS TETRAVALEN R=N+=R’, R=C=R’, KESAMAAN CINCIN PENGGANTIAN GUGUS DALAM SATU CINCIN

BIOISOSTERISME NON KLASIK SUBSTITUSI GUGUS  PENGATURAN ELEKTRONIK & STERIK SERUPA INDUK SUBSTITUSI GUGUS  PENGATURAN ELEKTRONIK & STERIK TIDAK =  AKTIVITAS = SIKLIK  NON SIKLIK

HANSCH ISOMETRIK BIOISOSTERISME  KWALI & KWANTI =

HANSCH NONISOMETRIK BIOISOSTERIK  KWALI = KWANTI BEDA MODIFIKASI ARILAMIDA

DESEPTOR GUGUS PENGGANTI  ANTAGONIS KLORPROXITEN  AMITRIPTILIN PENEKAN SSP  PERANGSANG SSP

ISOMER – AKTIVITAS ISOMER GEOMETRIK ISOMER KONFORMASI DIASTEREOISOMER ISOMER OPTIK

ISOMER GEOMETRIK CIS TRANS

ISOMER KONFORMASI SENYAWA SIKLIK NON AROMATIK TRIMEPERIDIN  AKSIAL & EQUATORIAL  ANALGESIK =

AROMATIK  PLANARITAS  RIGIDITAS  IKATAN RESEPTOR FLUOREN X = METIL & METOKSI  PLANAR  >>> X = ETIL, ISOPROPIL, TERSIER BUTIL  TDK PLANAR  <<<

DIASTEREOMER 2 / > PUSAT ATOM ASIMETRIK GUGUS FUNGSI SAMA TIPE REAKSI SAMA GUGUS SUBSTITUSI PADA RUANG BERBEDA SIFAT FISIK & BIOLOGIS, KECEPATAN REAKSI BERBEDA

DIASTEREOMER DISTRIBUSI, METABOLISME, INTERAKSI OBAT - RESEPTOR

ISOMER OPTIK  BECKETT SIFAT KIMIA FISIKA SAMA KEMAMPUAN MEMUTAR BIDANG CAHAYA TERPOLARISASI BERBEDA

MEKANISME PERBEDAAN DISTRIBUSI ISOMER DALAM TUBUH ISOMER OPTIK – CAIRAN TUBUH  DIASTEREOMER  PERBEDAAN ADME ENZIM STEREOSPESIFIK ADSORBSI STEREOSPESIFIK PADA SISI KEHILANGAN

CUSHNY ISOMER – RESEPTOR OPTIS AKTIF  DIASTEREOMER  AKTIVITAS BERBEDA

EASSON & STEDMAN SALAH 1 ISOMER BERINTERAKSI DG RESEPTOR YG LAIN TIDAK

CONTOH (-) HIOSIAMIN 15 – 20 X (+) VASOKONSTRIKTOR D-(-)-ADRENALIN 12 – 15 X (+) PRESOR (-)SINEFRIN 60 X (+) ANTIHIPERTENSI (-)--METILDOPA (+) TIDAK ADA EFEK D-(-)-TREO KLORAMFENIKOL  ANTIBAKTERI L(+) TIDAK

CONTOH L(+)-ASAM ASKORBAT  ANTISKORBUT (-) TIDAK S-(+)-INDOMETASIN ANTIRADANG R(-) TIDAK

JARAK ANTAR ATOM JARAK IDENTITAS JARAK ANTARA 2 IKATAN PEPTIDA 3.61 A JARAK ANTARA 2 IKATAN  HELIKS PROTEIN 5.5 A

JARAK 3.61 A PARASIMPATOMIMETIK ESTER KARBONIL & N-METIL 7.2A (2 X 3.61A) KURARE JARAK ANTAR N-KUARTENER 14.5 A (4 X 3.61A) ESTROGEN NON STEROID JARAK IKATAN HIDROGEN 14.5A

JARAK 5.5A JARAK AMONIUM KUARTENER DENGAN GUGUS KARBOKSIL PADA SENYAWA ANESTESI LOKAL PROKAIN, DIFENHIDRAMIN, PIPEROKSAN, ADIFENIN

IKATAN KOVALEN PENGGUNAAN BERSAMA PASANGAN ELEKTRON ENERGI IKATAN TERBESAR

NITROGEN MUSTAR MENGHAMBAT BIOSINTSA SEL ANTIKANKER MEKLORETAMIN SIKLOFOSFAMID KLORAMBUSIL TIOTEPA

R-H & R’-H = KARBOKSILAT, FOSFAT, SULFHIDRIL

ANTIBIOTIK -LAKTAM ALKILASI SERIN TRANSPEPTIDASE SINTESA AKHIR DINDING SEL BAKTERI =

ORGANOFOSFAT SERIN ASETILKOLINESTERASE PENUMPUKAN ASETILKOLIN INSEKTISIDA

As-ORGANIK ANTIBAKTERI SALVARSAN KARBARSON

Hg-ORGANIK DIURETIK MERKAPTOMERIN KLORMERODRIN

ASAM ETAKRINAT HAMBATAN SINTESA ENERGI RESORBSI Na+  DIURETIK

IKATAN ION TARIK MENARIK ELEKTROSATIK ANTARA ION – ION MUATAN BERLAWANAN ANION RESEPTOR KARBOKSILAT  AS ASPARTAT & GLUTAMAT SULFHIDRIL  SISTEIN FOSFORIL  ASA NUKLEAT KATION RESEPTOR AMINO  LISIN, GLUTAMIN, ASPARAGIN, ARGININ, GLISIN & HISTIDIN

KATION POTENSIAL R3NH+ R4N+ R2C=NH2+ ANION POTENSIAL RCOO- RSO3- RCOS-

COLOUMB E = eaeb D r ea & eb = muatan ion D = tetapan dielektrik medium r = jarak antar ion

AKRIDIN - ANTIBAKTERI PH 7.3 SUHU 37C 60%  KATION ANION, NON ION, SWITER ION  TIDAK EFEKTIF LUAS PERMUKAAN PLANAR >> 38A2

DIPOL – DIPOL / ION PERBEDAAN KEELEKTRONEGATIFAN C, O, N  DISTRIBUSI ELEKTRON TIDAK SIMETRIS  DIPOL SENYAWA DIPOLAR

METADON = ANALGESIK CO DIGANTI CH2  ANALGESIK HILANG

IKATAN HIDROGEN H (parsial +) DENGAN O,N,F (oktet lengkap parsial -) IKATAN HIDROGEN  KIMFIS  AKTIVITAS IKATAN HIDROGEN INTRAMOLEKULER IKATAN HIDROGEN INTERMOLEKULER INTRA >>> INTER

PIRAZOLON

PIRAZOLON 1-FENIL-2,3-DIMETIL-5-PIRAZOLON  ANALGESIK >>> 1-FENIL-3-METIL-5-PIRAZOLON  POLIMER LINIER TITIK LEBUR NAIK KELARUTAN AIR NAIK TIDAK DAPAT MENEMBUS MEMBRAN SSP ANALGESIK <<<

ASAM HIDROKSI BENZOAT

ASAM HIDROKSI BENZOAT ORTO HIDROKSI BENZOAT PARA HIDROKSI BENZOAT KELARUTAN AIR <<<  MENEMBUS SSP  ANALGESIK OH BEBAS KARBOKSIL  ANTIJAMUR PARA HIDROKSI BENZOAT POLIMER  KELARUTAN AIR >>>  MENEMBUS SSP <<<  TIDAK ADA EFEK ANALGESIK

ESTER ASAM HIDROKSI BENZOAT

ANTIKANKER

ANTIKANKER - ANTIMETABOLIT PURIN  6-MERKAPTOPURIN, TIOGUANIDIN, AZATIOPRIN PIRIMIDIN  5-FLUOROURASIL AS FOLAT  AMETOPTERIN, METOTREKSAT AS GLUTAMAT  AZASERIN

IKATAN VAN DER WAAL’S ANTAR ATOM TIDAK BERMUATAN , JARAK 4-6A JUMLAH IKATAN SENYAWA BM TINGGI  BERMAKNA IKATAN CINCIN BENZEN DG BIDANG DATAR RESEPTOR

ISTATIN  TIOSEMIKARBAZON

IKATAN HIDROFOB SISI NON POLAR OBAT + AIR  IKATAN H  quasi crystalline (icebergs) NON POLAR OBAT + NON POLAR RESEPTOR  IKATAN HIDROFOB  IKATAN H TERGANGGU  icebergs PECAH  ENTROPI NAIK  TIDAK ADA KONTAK DG AIR  ISOLASI

TRANSFER MUATAN KOMPLEKS PADA IKATAN HIDROGEN DISTABILKAN GAYA TARIK MENARIK ELEKTROSASTIK DONOR e DAN ASEPTOR e

BAKER DONOR ELEKTRON ASEPTOR ELEKTRON KAYA л e  ALKENA, ALKUNA, AROMATIK TERSUBSTITUSI, GUGUS e DONOR PASANGAN e SUNYI  R-O:-H, R-O:-R’ ASEPTOR ELEKTRON KURANG л e  1.3.5 TRINITROBENZEN, TETRASIANOETILEN, TETRAKLOROBENZOKUINON H ASAM LEMAH  R-O-H, Ar-O-H, R-S-H

RESEPTOR DONOR e  ASPARTAT, GLUTAMAT, SISTIN, METIONIN, TIROSIN. ASEPTOR e  SISTEIN, ARGININ, LISIN DONOR & ASEPTOR e  HISTIDIN, ASPARAGIN, GLUTAMIN, SERIN, TREONIN, HIDROKSIPROLIN, TRIPTOFAN, TIROSIN

OBAT – DONOR e ANIONIK  RCOO-, RCOS-, RSO3-, RSO2-, RCSS-, RPO(O-)2 DAN RAsO(O-)2. BASA LEMAH  R3N, R3NO SULFUR NETRAL  R2S, RSSR, ROSO2R. NITROGEN NETRAL  RONO, RONO2, R3CONO2, R3CNO, R-N=N-R FOSFOR NETRAL  R3P, (RO)3P, RP(OR)2 OKSIGEN NETRAL  R2O, R2C(OR)2. HALOGEN  R-F, R-Cl, R-Br, R-I FURAN, PIROL, PIRAZOL

OBAT – ASEPTOR e ASAM LEMAH  RSH, RNHCSNR2. FOSFOR NETRAL  R3PO, R2PO(NH2). KATIONIK

OBAT – ASEPTOR & DONOR e ANIONIK BASA LEMAH ASAM LEMAH NITROGEN NETRAL FOSFOR NETRAL OKSIGEN NETRAL AROMATIK MONOSIKLIK HETEROSIKLIK

ANTIMALARIA AKRIDIN & AMINOKUINOLIN INTERKALASI DIANTARA PASANGAN BASA DNA HAMBATAN SINTESA DNA & RNA CINCIN AROMATIK OBAT – BASA DNA

HALUSINOGEN, PSIKOTOMIMETIK, PSIKOTROPIK, INDOL  DONOR e RESEPTOR  ASEPTOR e

ASETILKOLIN