TEXTBOOK READING British Infection Society guidelines for the diagnosis and treatment of tuberculosis of the central nervous system in adults and children Guy Thwaites, Martin Fisher , Cheryl Hemingway, Geoff Scott , Tom Solomon, John Innes Dr Immaculata Pembimbing Prof DR dr OS Hartanto SpS (K)

Tuberkulosis System saraf pusat terjadi pada 1% dari keseluruhan pasien dengan tuberculosis aktif. Penyebaran hematogen dari infeksi primer pulmo dan formasi dari subpial kecil dan focus subependymal (rich foci) pada otak dan spinal cord Pada beberapa individu, rupturnya focus dan pengeluaran bakteri ke rongga subaraknoid menyebabkan meningitis. Pada sisi lain, focus membesar ke bentuk tuberkuloma tanpa meningitis.

Methods and evidence-based rating system Metode yang digunakan untuk memformulasikan pedoman ini didasarkan pada rekomendasi dari grade of recommendation, assessment, development, and evaluation (GRADE)dari grup kerja

APAKAH CARA TERBAIK UNTUK MENDIAGNOSA TUBERKULOSIS SISTEM SARAF PUSAT? APAKAH DASAR KLINIS DAN HASIL LABORATORIUM MEMBANTU? Meningitis Tuberkulosa (TBM) Tuberkuloma cerebral tanpa meningitis Tuberkulosis Spinal

Meningitis Tuberkulosa diagnosa TBM pada anak yang lebih besar dan dewasa dengan gejala tidak spesifik, Kejang (dengan atau tanpa demam) bisa terjadi pada anak. Efek: kelemahan nervus cranialis dan hemiplegi Seperti nyeri kepala, demam, muntah, dan anorexia. Gagal tumbuh, berkurangnya berat badan, iiritabilitas, nafsu makan yang buruk, gangguan tidur, nyeri perut sering terlihat pada anak muda

Meningitis Tuberkulosa Pemeriksaan dari cairan serebrospinal penting dan memperlihatkan khususnya leukositosis (10-1000 x sel/ml, paling banyak adalah limfosit), peningkatan protein (0,5-3,0 gr/liter dan glukosa plasma LCS <50%. Hasil LCS yang tidak khas: sebagian pada pasien dengan supresi imun, dan LCS dapat acellular atau didapatkan dominansi dari netrofil

Meningitis Tuberkulosa Algoritma ini menekankan pada pentingnya durasi dari gejala dan sel darah putih LCS untuk menegakkan diagnosa, tapi kurangnya validasi diluar dari pusat ditempat hal tersebut dirumuskan Diuji di Vietnam dan Turki sensitive (90-99%) namun spesifik moderat (80%) Algoritma vietnam Diuji di Malawi dengan dominasi pasien HIV Spesifisitas turun menjadi 43%

Meningitis Tuberkulosa

Tuberkuloma cerebral tanpa meningitis Gambaran klinis : tergantung pada lokasi anatominya, namun seringkali asimtomatik. Gejala utama : Nyeri kepala Demam Hilangnya berat badan Kejang Tanda neurologis fokal jarang terjadi, abnormalitas motorik dan cerebellum dan papiloedem ( paling banyak dilaporkan pada dewasa.) Manifestasi yang tidak biasa termasuk hypopituitari, chorea, dan sindrom batang otak Fokal atau generalisata Pada anak dan dewasa

Tuberkuloma cerebral tanpa meningitis Pemeriksaan dari cairan spinal mengungkapkan adanya peningkatan protein total pada kebanyakan pasien dan sebuah pleocytosis dari 10-100 sel/mm3 50%. Tuberkuloma tidak dapat dibedakan dari cerebral space occupying lesion lainnya hanya dengan gambaran klinis saja

Tuberkulosis Spinal Tuberculosis dapat menyerang beberapa tempat dari sumsum tulang, termasuk cabang saraf, dapat menunjukkan keterlibatan upper dan lower motor neuron atau sebuah gambaran campuran 10% tuberkulosis meningitis memiliki beberapa bentuk tuberculosis spinal

Tuberkulosis Spinal Tuberkulosis vertebra (pott’s disease) menunjukan: Nyeri Gibbus Tanda kompresi saraf ektrinsik Tuberkuloma extradura menyebabkan lebih dari 60% dari kasus paraparese non osseus

Tuberkulosis Spinal Radiculomyelitis tuberkuloma jarang terjadi, dengan dikarakteristikan: adanya paraparese subakut, nyeri radikuler, disfungsi kandungkemih. Syringomelia adalah komplikasi yang jarangdari tuberkulosa spinal.

Rekomendasi Gambaran klinis dapat membantu menyingkirkan TBM dari penyebab meningitis lainnya, namun sedikit membantu dalam mendiagnosa secara spesifik tuberkuloma atau tuberculosis spinal Algoritma diagnosa dapat membantu mengidentifikasi dewasa dan anak yang lebih besar dengan TBM, walaupun tidak dapat digunakan pada penderita penyakit tersebut dengan HIV.

Rekomendasi untuk mengidentifikasi pasien dengan resiko paling tinggi untuk membuat diagnosa mikrobiologikal dan terapi anti tuberkulosa empiric .

APAKAH KEGUNAAN MIKROBIOLOGI KONVENSIONAL? MENINGITIS TUBERKULOSA (TBM) acid-fast bacilli (AFB) pada LCS penting untuk diagnose cepat dari TBM apusan LCS dan kultur LCS positif berhubungan langsung dengan besarnya volume dari CSF (>6 ml) yang diperiksa 80% DARI KASUS DEWASA 15-20% PADA ANAK.

APAKAH KEGUNAAN MIKROBIOLOGI KONVENSIONAL? MENINGITIS TUBERKULOSA (TBM) Rata-rata volume LCS dan produksinya meningkat sesuai dengan umur dan berat badan Media kultur liquid mendapatkan bakteri yang lebih banyak dibanding media solid lebih sensitif daripada mikroskopik LCS untuk AFB namun terlalu lama (lebih dari 2 minggu untuk hasil positif) untuk membantu memutuskan terapi.

APAKAH KEGUNAAN MIKROBIOLOGI KONVENSIONAL? TUBERKULOMA TANPA MENINGITIS DAN TUBERKULOSIS SPINAL AFB jarang didapatkan pada LCS pasien dengan tuberkuloma cerebral atau tuberculosis spinal dibandingkan dengan TBM pemeriksaan jaringan selalu diperlukan untuk mengkonfirmasi diagnose. Teknik stereotaktik telah memperpertajam keamanan dari biopsy otak: investigasi dari india melaporkan biopsy stereotaktik didiagnosa pada 75/80 (94%) pasien dan hanya 1 pasien dengan komplikasi. Deteksi imunohistokimia dari antigen M. tuberculosa pada jaringan dilaporkan oleh peneliti Indian dimana lebih sensitif dibanding bakteriologi atau PCR

APAKAH KEGUNAAN MIKROBIOLOGI KONVENSIONAL? REKOMENDASI Penelitian AFB pada LCS dan jaringan merupakan tes diagnose cepat terbaik untuk tuberkulosa system saraf pusat. Bakteri kemungkinan terlihat pada LCS sampai 80% dari pasien dewasa dengan meningitis tuberculosa, hasil diagnostik tergantung pada volume LCS yang diperiksa dan jenis pemeriksaannya. Pada beberapa umur, kemungkinan 10% dari total volume LCS dapat diambil untuk pemeriksaan (table 4)

APAKAH KEGUNAAN MIKROBIOLOGI KONVENSIONAL? REKOMENDASI

APAKAH KEGUNAAN MIKROBIOLOGI KONVENSIONAL? REKOMENDASI Pencitraan dengan ultrasound, MRI, dan computed tomography (CT) dari abdomen, pelvis dan dada kemungkinan mengungkapkan bukti bahwa tuberculosis tidak dideteksi oleh radiografi polos. Aspirasi gastric dan sumsum tulang mungkin mengawali dalam pendeteksian tuberculosa extradural pada anak. Biopsy organ stereotactic dilakukan untuk mendiagnosa tuberkuloma jika investigasi lainnya gagal untuk mengkonfirmasi aktifnya tuberculosis extraneural. Sebuah biopsy jaringan memiliki hasil diagnosa lebih tinggi daripada LCS untuk diagnose dari tuberkuloma dan tuberculosis spinal.

APAKAH TES LAIN MEMBANTU? TUBERCULIN SKIN TESTING CSF ADENOSINE DEAMINASE ACTIVITY ELEASE ASSAYS INTERFERON GAMMA (IGRA)

APAKAH TES LAIN MEMBANTU? TUBERCULIN SKIN TESTING CSF ADENOSINE DEAMINASE ACTIVITY RELEASE ASSAYS INTERFERON GAMMA (IGRA) Tes kulit tuberculin untuk variasi diagnose dari tuberculosis berdasarkan pada umur, vaksinasi dengan BCG, status nutrisi, infeksi HIV, dan tekniknya. Pada 50% positif dewasa, 30-64% positif pada anak. Injeksi intradermal dari PPD tuberculin 2 tuberculin unit Hitung ukuran indurasi setelah 28-72 jam kemudian Pada kondisi kronik atau resiko tinggi terdiagnosa negatif pada 50 jam

APAKAH TES LAIN MEMBANTU? TUBERCULIN SKIN TESTING CSF ADENOSINE DEAMINASE ACTIVITY RELEASE ASSAYS INTERFERON GAMMA (IGRA) Rendahnya spesificitas telah menjadi masalah utama: aktifitas LCS yang tinggi telah dilaporkan pada pasien dengan limfoma, malaria, brucellosis dan meningitis pyogenik. Penelitian terbaru pada infeksi HIV telah dilaporkan sensitifitas diagnosa 57% dengan tes false positived pada infeksi CMV cerebral, meningitis kriptokokkus dan lymphoma serebral

APAKAH TES LAIN MEMBANTU? TUBERCULIN SKIN TESTING CSF ADENOSINE DEAMINASE ACTIVITY RELEASE ASSAYS INTERFERON GAMMA (IGRA) dengan dua uji komersial terbaru (QuantiFERON-TB gold dan T-SPOT, TB), dasar: deteksi interferon gamma dari limfosit dalam responnya dengan antigen spesifik M. tuberculosis, lebih akurat daripada tes kulit pada diagnose tuberkulosa tersembunyi atau latent.

PERAN DARI PENCITRAAN Meningitis Tuberculosa CT-Scan: hidrocephalus dan exudate yang menyerap kontras MRI: definisi tinggi dari lesi infra tentorial dan perubahan cerebral awal dari TBM. Meningitis kriptokokkus, encephalitis cytomegalovirus, toxoplasmosis, sarcoidosis, metastase meningeal dan limfoma mungkin memproduksi gambaran radiografik yang serupa.

PERAN DARI PENCITRAAN Tuberkuloma cerebrl tanpa meningitis CT-Scan: lesi cincin yang menyengat kontras dengan udem disekitarnya MRI: tuberculoma infraentorial lebih sering ditemukan

PERAN DARI PENCITRAAN Tuberkulosis spinal CT-Scan: - MRI: edema sumsum tulang , keterlibatan segment posterior, stenosis canal, dan kompresi cabang saraf atau spinal cord. Penyangatan discus intervertebral, kolapsnya vertebra dan kelainan kiposis sebagian mengarah ke tuberkuloma tidak dapat secara akurat membedakan tuberculosis dari infeksi bakteri pyogenik, infeksi jamur, dan neoplasma

BAGAIMANA TUBERKULOSA SSP DITERAPI? APAKAH REGIMEN OBAT ANTI-TUBERKULOSA YANG TERBAIK? Isoniazid, dan rifampisin adalah komponen kunci dari regimen ini Bukti yang tidak pasti bahwa pyrazinamid meningkatkan outcome dari tubekulosa SSP Menembus SSP kurang baik (konsentrasi maximum 30%) Punya peran dalam terapi TBM Dosis 20 mg-600 mg Menembus SSP secara bebas Aktivitas terhadap bakterial awal potensil dosis:TB paru: >5 mg/kg isoniazid untuk terapi dari TBM dewasa dan dosis tinggi pada anak (10-20 mg/kg sampai dosis maximum 500 mg). Dosis MTB: 10-15 kali dosis TB paru

BAGAIMANATUBERKULOSA SSP DITERAPI? APAKAH REGIMEN OBAT ANTI-TUBERKULOSA YANG TERBAIK? ethambutol dan streptomisin tidak menembus SSP pada keadaan normal Ethionamide dapat menembus mening yang sehat dan yang meradang, namun nausea berat Prothionamide bertoleransi baik Fluorokuinolon dihindari pada wanita hamil atau menyusui, tidak disarankan pada anak kecil Pyrazinamid tidak diberi pada orang hamil , gagal ginjal, dan yang resisten Efek samping: neuropatik optik (terutama pada pasien koma), Dosis 15-20 mg/kgbb melintas dengan baik pada blood brain barrier Dosis:40 mg/kg sampai dosis maximum 2gram

BAGAIMANATUBERKULOSA SSP DITERAPI? APAKAH REGIMEN OBAT ANTI-TUBERKULOSA YANG TERBAIK? Terapi lini pertama Terapi diberi tiap hari tunggal ataupun kombinasi. Diterapi minimum 12 bulan

APAKAH KORTIKOSTEROID MENINGKATKAN HASIL AKHIR? Meningitis Tuberkulosa kortikosteroid memperbaiki outcome pada anak dan dewasa yang HIV (-) dengan TBM, namun keuntungan pada tiap pasien dengan terinfeksi HIV tidak menentu dexametason dihubungkan dengan penurunan non signifikan pada kematian atau kecacatan yang parah pada pasien

APAKAH KORTIKOSTEROID MENINGKATKAN HASIL AKHIR? Tuberkuloma tanpa meningitis dan tuberculosis spinal memperbaiki gejala mengontrol kejang menurunkan ukuran tuberkuloma dan udem perilesi.

APAKAH KORTIKOSTEROID MENINGKATKAN HASIL AKHIR? Rekomendasi pasien dengan TBM mendapat kortikosteroid tanpa memperhatikan tingkat beratnya penyakit

APAKAH KORTIKOSTEROID MENINGKATKAN HASIL AKHIR? Rekomendasi prednisolon 4 mg/kg bb/hari setara dengan dexametason 0,6 mg/kgbb/hari >14 thn, penurunan dosis dalam 6-8 minggu <14 thn, dipertahankan dosis awal selama 4 minggu, turun bertahap dalam 4 minggu kemudian

KAPAN INTERVENSI OPERASI DIINDIKASIKAN? Tekanan intracranial menurunkan secara signifikan lebih cepat pada grup acetazolamid dan furosemid walaupun tidak ada efek pada kemampuan ataupun ketidakmampuan untuk bertahan. Terapi untuk hidrocepalus komunikan: Shunting ventrikulo-peritoneal Endoscopic third ventriculostomy. Dilakukan pada hidrocephalus non-communicating

KAPAN INTERVENSI OPERASI DIINDIKASIKAN? tuberkuloma gabungan dan mencair dapat menyebabkan abses cerebral tuberkulosa yang mungkin mengharuskan operasi. Ada berbagai macam terapi termasuk aspirasi, aspirasi pengulangan dengan burrhole, aspirasi stereotaktik dan eksisi total hidrochalus communicans sebaiknya dengan terapi medis

Hidrosephalus kommunikan terapi pada awalnya dengan furosemid (40 mg/24 jam pada dewasa dan 1 mg/kgbb pada anak kecil ) dan acetazolamid (1-20 mg/kg dewasa; 30-50 mg/kg bb pada anak )(B,II) atau pengulangan lumbal pungsi(B,III). Operasi dekompresi yang segera didasarkan pada lesi extradural yang menyebabkan paraparese

KEADAAN KHUSUS Terapi empiric: kapan memulai, kapan dihentikan? Terlambatnya terapi anti-tuberkulosis dari tuberculosis SSP secara kuat berhubungan dengan kematian dan sekuel gangguan neurologis. Kesensitivitas rendah dari semua tes diagnostic cepat yang ada akhir-akhir ini yang mengindikasikan terapi empiric mungkin harus dimulai pada pasien yang disangka tuberculosis SSP, walaupun sulit untuk menghentikan terapi setelah dimulai

Bagaimana sebaiknya Managemen Pasien yang Terinfeksi HIV? Semua pasien dengan perkiraan TB SSP sebaiknya dites untuk HIV (ditambah:Mikroskopis LCS, kultur dan tes antigen untuk infeksi kriptokokkus ) Tidak adanya bukti untuk menyarankan infeksi HIV merubah pilihan atau durasi dari terapi anti-tuberkulosa

Bagaimana sebaiknya Managemen Pasien yang Terinfeksi HIV? Regimen yang mengandung rifampisin pada pemakaian sehari-hari sangat direkomendasikan. Manfaat dari kortikosteroid pada pasien yang terinfeksi HIV dengan TBM tidak menentu terapi anti-retroviral sebaiknya tidak ditunda pada kasus ini dengan supresi imun berat (CD4<100 sel/µl), namun mungkin ditunda untuk jumlah CD4 yang lebih tinggi

Bagaimana sebaiknya Managemen Pasien yang Terinfeksi HIV? Managemen dari tuberculosis SSP dirumitkan pada pasien yang terinfeksi HIV dengan interaksi obat yang potensial, toxicitas obat, dan reaksi yang berlawanan atau penyakit pemulihan imun / immune reconstitution disease (IRD)

Bagaimana sebaiknya Managemen Pasien yang Terinfeksi HIV? Natrium Penyebab koma dan kejang Koreksi natrium dengan lamban, baik natrium dan penggantian cairan jika pasien terjadi hipovolemi, atau dengan pembatasan cairan jika mereka euvolemik

Bagaimana sebaiknya Managemen Pasien yang Terinfeksi HIV? Drug induced therapy menghentikan pyrazinamide, melanjutkan isoniazid, rifampisin, ethambutol dan menunjukkan tes fungsi hati sehari-hari (B.II). serum transaminase meningkat diatas 5 kali normal isoniazid dan rifampisin sebaiknya distop (B.II). Rifampisin dan isoniazid sebaiknya dimulai segera selama tes fungsi hati normal. serum albumin turun, protrombin time meningkat, atau transamin lanjutan meningkat

Bagaimana sebaiknya Managemen Pasien yang Terinfeksi HIV? Drug induced therapy Pyrazinamid dimulai dengan dosis penuh Streptomisin dapat distop Rifampisin dan isoniazid dimulai segera setelah fungsi hati normal Cek fungsi hati 3x/minggu, jika dosis semua obat dalam batas normal, naikkan secara bertahap dosis dari semua obat dalam 5-7 hari Jika pirazinamid tidak ditolerasi, ethambutol sebaiknya diberikan selama terapi, dimana sebaiknya diperpanjang selama 18 bulan (B.III)

terimakasih

TERIMAKASIH

PERGESERAN sitokin antiinflamasi NEKROSIS Th1 SEL DENDRIT Sitokin: TNFα Interferon γ IL-2 BAKTERI IL-12 AKTIF T CD4 MAKROFAG ↓↓ IL-10 Th2 Th1 ↓ tp Th2 tetap APOPTOSIS Sitokin: IL-4, IL-10, dll ANTI INFLAMASI anergy