Physical Activity, Obesity, Energy Intake, and Risk of Non-Hodgkin’s Lymphoma : A Population-Based Case Control Study Jamilah Nasution

A. Description of Evidence 1.Eksposure :aktivitas fisik rekreatif, obesitas dan intake energi 2.Outcome :Non-Hodgkin’s Lymphoma (NHL) 3.Desain : kasus kontrol berbasis populasi (Population based case control) 4. Populasi studi : Populasi kasus dan populasi kontrol 5. Hasil Utama  tabel 1

Populasi Eligible Kasus : Pasien NHL dalam Surveilens Kanker Nasional yang tercatat dari berusia tahun. n= 1678 Exclude : 109 dokternya menolak, 147 meninggal sebelum dikirim kuesioner Studi Partisipant Sebanyak 1422 pasien NHL dikirim kuesioner Partisipan In Analysis 1030 pasien NHL yang lengkap dan mengirimkan kembali kuesioner. Dari total kasus dibagi menjadi 4 kategori yaitu; diffuse, follicular, small lymphocytic, others. Participation Rate = 1030/1678= 61,4% 392 tidak lengkap dan tidak mengembalikan kuesioner Populasi Sumber : Registrasi kanker Nasional Kanada

Populasi sumber Kontrol Penduduk tanpa penyakit NHL di Kanada Populasi Eligible Kontrol : Penduduk tanpa NHL yang match sex dan age dengan kasus. Seleksi kontrol berbeda tiap propinsi. Prince Edward island, Nova Scotia, Manitoba, Saskatchewan, British Columbia dirandom dari daftar asuransi kesehatan daerah. Canada dirandom dari asuransi kesehatan public. Alberta dan Newfoundland dirandom dari nomor telepon yang terdaftar dan tidak terdaftar. N = dikirimi kuesioner 81 kuesioner dikembalikan karena alamat salah atau alamat lama dan belum di update Participant in Study = Participant in Analysis N =3106 kontrol dengan kuesioner yang lengkap dan direspon Participation Rate = 60.8%

EksposurePria ORWanita OR Case ControlMultivariate Age and (OR-adjusted) Prov.adj Case ControlMultivariate Age and (OR-adjusted) Prov.Adj Aktivitas fisik Kuartil terendah (<6,4) Kuartil Tertinggi (≥ 37,4) , 00 95%CI 1,00 0,79 ( 0,59-1,0) ,00 95%CI 1,00 0,59 ( 0,42-0,81) 0,58 BMI (18,5-25 kg/m 2 ) BMI (≥ 30kg/m 2 ) ,00 1,59 (1,18-2,12) 1, ,00 1,36 (1,00-1,84) 1,45 Lifetime maximum BMI ((18,5-25 kg/m 2 ) Lifetime maximum BMI (≥ 30kg/m ,00 1,55 (1,16-2,06) 1, ,00 1,10 (0,83-1,46) 1,17 Intake kalori (10,500) Intake kalori (≥ 16,666) ,00 1,95 (1,45-2,62) 1, ,00 1,13 (0,84-1,52) 1,03 Tabel 1. Risiko NHL pada pria dan wanita berdasarkan aktivitas fisik, BMI, Life time BMI Maksimal dan Intake Kalori

B. Penjelasan Non Kausal 6. Bias Observasi?  Isu utama adalah dalam menentukan kasus NHL dan merecord informasi tentang faktor risiko NHL  Kasus NHL diambil dari data surveilens kanker nasional, melewati pemeriksaan patologis (tidak ada bias observasi dalam penentuan kasus NHl)  Subtipe histologi NHL kemungkinan ada bias karena berdasarkan review oleh patologist perwakilan di propinsi bukan oleh ahli patologist.

Bias Observasi  Potensi recall bias disini cukup besar  aktivitas fisik yang rekreatif, tinggi dan berat badan serta intake kalori adalah 2 tahun sebelum interview dilakukan.  Recall bias disini bersifat non differential  kuesioner diisi sendiri oleh responden  Berat badan dan tinggi badan oleh orang yang obesitas potensi underreporting  non differential misklasifikasi  kasus dan kontrol menggunakan protocol kuesioner yang sama

Bias Observasi….  Tidak ada informasi apakah dilakukan uji konsistensi terhadap kuesioner  tidak bisa diukur kevalidan informasi yang diberikan  Tidak ada informasi apakah dilakukan blinding atau tidak  tidak bisa dinilai dampaknya terhadap bias observasi

7. Konfounder?  NHL adalah sejenis kanker dengan faktor risiko yang banyak dan aktivitas fisik rekreatif, obesitas dan intake energi adalah faktor risiko umum. Sehingga ada potensi konfounder oleh kovariat yang lain  Mengontrol confounder sudah dilakukan melalui analisis multivariate. Lebih jauh peneliti sudah memisahkan analisis multivariate antara kelompok laki-laki dan perempuan.

8. Chance variation?  Secara umum lebar confidence interval tidak terlalu lebar dan nilai p value untuk total aktivitas fisik rekreatif, BMI, dan total kalori intake lebih kecil dari 0,05. Jadi kemungkinan chance variation disini cukup kecil.

Penjelasan Kausal 9. Time relationship?  Kelemahan utama dari studi kasus kontrol adalah tidak ada jaminan time relationship. Informasi tentang aktivitas fisik, tinggi badan dan berat badan serta intake kalori adalah 2 tahun sebelum penelitian dilakukan. Hal ini menjadikan apakah data yang dikumpulkan akurat? Lalu, apakah 2 tahun merupakan waktu yang sesuai untuk memperkirakan induced periode dari NHL?

10. Asosiasi kuat?  Secara umum terlihat asosiasinya tidak begitu kuat hanya berkisar 1,1-1,95. Meskipun asosiasi ini tidak begitu kuat tapi karena aktivitas fisik, obesitas, intake kalori adalah lifestyle yang bisa dimodifikasi dan menjadi faktor risiko juga dengan penyakit degeneratif lainnya maka penting untuk mempromosikan lifestyle yang sehat.

11. Dose-respon relationship?  Hasil studi ini menunjukkan adanya dose-respon relationship  Aktivitas fisik rekreatif  negative dose respon relationship  BMI dan Lifetime maksimal BMI serta kalori intake  Positive dose respon relationship  Hasil yang sama juga terlihat pada masing-masing subtype NHL pada variabel life time maksimal BMI dan total kalori intake, sedangkan pada aktivitas fisik dan BMI terlihat masih bervariasi pada tiap subtype.

VariabelNHL Pria (OR Multivar.Adj) NHL Wanita (OR Multivar.Adj) Total Aktivitas Fisik Rekratif <6,4 6,4-<19,1 19,1-<37,4 ≥37,4 BMI 18,5-<25 <18,5 25-<30 ≥ 30 Lifetime Max BMI 18,5-<25 <18,5 25-<30 ≥ 30 Total Calori Intake <10,500 10,500-<13,284 13,284-<16,666 ≥16,666 1,00 (Ref) 1,03 (0,78-1,35) 0,75 (0,56-1,00) 0,79 (0,59-1,05) 1,00 (Ref) 0,58 (0,17-2,01) 1,29 (1,03-1,60) 1,59 (1,18-2,12) 1,00 (Ref) 1,04 (0,11-9,52) 1,22 (0,93-1,58) 1,55 (1,66-2,06) 1,00 (Ref) 1,44 (1,06- 1,95) 1,78 (1,33-2,39) 1,95 (1,45-2,62) 1,00 (Ref) 0,87 (0,65-1,16) 0,62 (0,45-0,85) 0,59 (0,42-0,81) 1,00 (Ref) 0,68 (0,32-1,40) 1,16 (0,90-1,49) 1,36 (1,00-1,84) 1,00 (Ref) 0,72 (0,15-3,39) 1,09 (0,84-1,40) 1,10 (0,83-1,46) 1,00 (Ref) 0,73 (0,53-1,00) 0,95 (0,70-1,29) 1,13 (0,84-1,52) Tabel 2. Risiko NHL pada pria dan wanita berdasarkan aktivitas fisik, BMI, life time BMIdan Intake Kalori dengan berbagai gradien

VariabelDiffuse (OR Multivar.Adj) Follicular (OR Multivar.Adj) Small lymphocitic (OR Multivar.Adj) Other (OR Multivar.Adj) Total Aktivitas Fisik Rekratif <6,4 6,4-<19,1 19,1-<37,4 ≥37,4 BMI 18,5-<25 <18,5 25-<30 ≥ 30 Lifetime Max BMI 18,5-<25 <18,5 25-<30 ≥ 30 Total Calori Intake <10,500 10,500-<13,284 13,284-<16,666 ≥16,666 1,00 (Ref) 0,99 (0,75-1,32) 0,79 (0,59-1,07) 0,84 (0,62-1,13) 1,00 (Ref) 1,37 (1,09-1,73) 1,35 (0,99-1,83) 1,00 (Ref) 1,36 (1,04-1,78) 1,44 (1,07-1,92) 1,00 (Ref) 0,82 (0,60-1,10) 1,03 (0,77-1,38) 1,14 (0,85-1,53) 1,00 (Ref) 1,24 (0,87-1,78) 0,86 (0,58-1,27) 0,64 (0,42-0,97) 1,00 0,94 (0,69-1,27) 1,41 (0,97-2,03) 1,00 0,91 (0,65-1,27) 1,12 (0,79-1,58) 1,00 1,09 (0,72-1,65) 1,58 (1,07-2,33) 1,69 (1,14-2,51) 1,00 (Ref) 0,89 (0,50-1,57) 0,75 (0,42-1,35) 0,74 (0, ) 1,00 (Ref) 1,64 (1,04-2,59) 1,27 (0,66-2,44) 1,00 (Ref) 0,88 (0,54-1,45) 1,18 (0,63-1,84) 1,00 (Ref) 1,76 (0,38-1,51) 1,76 (0,98-3,16) 1,76 (0,96 -3,21) 1,00 (Ref) 0,75 (0,52-1,07) 0,59 (0.40-0,84) 0,64 (0,45-0,92) 1,00 (Ref) 1,18 (0,87-1,58) 1,90 (1,32-2,72) 1,00 (Ref) 1,12 (0,81-1,56) 1,43 (1,01-2,04) 1,00 (Ref) 1,16 (0,78-1,73) 1,57 (1,06-2,29) 1,98 (1,35-2,88) Tabel 3. Risiko NHL pada pria dan wanita berdasarkan aktivitas fisik, BMI, life time BMIdan Intake Kalori berdasarkan subtype NHL

12. Konsisten dalam studi?  Hasil cukup konsisten dalam studi ini  Pria dan wanita menunjukkan ada hubungan antara aktivitas fisik dengan risiko NHL (faktor protektif) dan BMI, lifetime maksimal BMI serta intake kalori adalah faktor risiko.  Sub type NHL, bila dibandingkan nilai level ekposure tertinggi terhadap level eksposure terendah meunjukkan hasil yang konsisten (ada hubungan) meskipun nilai OR bervariasi antar sub type.

13. Hasil yang spesifik dalam studi ?  Studi ini berusaha menilai hubungan eksposure tersebut secara spesifik ke dalam subtipe NHL, tapi karena penentuan sub tipe NHL berpotensi bias maka tidak cukup untuk mengatakan hasil ini spesifik untuk sub tipe tertentu.

D. External Validity : Genaralization of the Results 14. Hasil studi diterapkan pada populasi eligible? Karena validitas internal studi ini cukup baik hanya berpotensi pada bias yang bersifat non differential maka hasil studi bila dilihat dari validitas internal bisa digeneralisir. Namun, bila dinilai dari participation rate, pada kelompok kasus participation rate 61,4 % dan ini hampir sama dengan participation rate pada control (60,8%). Partisipasi rate pada kasus dan kontrol yang hanya 61% ini sedikit sulit diterapkan pada eligible population karena refusal ratenya sangat besar hampir 40%

15. Hasil studi diterapkan pada sumber populasi?  Kontrol dirandom menurut daftar asuransi kesehatan public dan nomor telepon  mengexclude kelompok social yang lain  Tidak ada informasi berapa jumlah source population  belum bisa dihitung partipation rate terhadap populasi sumber  Belum sepenuhnya hasil ini bisa diterapkan pada populasi sumber.

Source Population (SP) Eligible Population (EP) Meninggal sebelum interview Dokter Menolak Kuesioner yang terkirim Kuesioner yg tidak kembali Alamat salah Participant in study Participant in analysis Participation Rate Eligible/source population Particiant/source population Kasus In Study Excluded % of source ,8% 109 6,5% ,5% /1678 = 61,4% Control In study Excluded % of Source (1,6%) /1507 = 60,8% Tabel 4. Distribusi jumlah subjek penelitian dalam hirarki populasi

E. Perbandingan hasil studi dengan bukti-bukti lain 17. Apakah hasil studi konsisten dengan bukti lain dari studi yang sama atau studi yang lebih kuat desainnya? Aktivitas fisik rekreatif menunjukkan hasil yang tidak konsisten dengan studi lain. Menurut peneliti perbedaan hasil ini karena perbedaan dalam durasi, frekuensi, intensitas dan tipe aktivitas fisik yang dinilai, perbedaan karakteristik populasi, perbedaan strategi mengontrol konfounder atau perbedaan proporsi dari sub tipe NHLnya. Sementara obesitas menunjukkan hasil yang kontroversi

18. Apakah cukup bukti untuk menunjukkan adanya spesifisitas?  Tidak cukup bukti untuk menunjukkan spesifisitas karena hasil studi masih kontroversi dengan studi lain.

19. Apakah hasil plausible (ada mekanisme biologis) ?  Ativitas fisik mekanisme biologisnya tidak berhubungna secara langsung dengan NHL. Mekanisme plausibility yang diduga adalah karena aktivitas fisik akan meningkatkan antitumor immune defense  Aktivitas fisik akan meningkatkan jumlah dan aktivitas magrofag, natural killer cells, lymphokine- activated killer cells, dan cytokines. Studi eksperimental menunjukkan bahwa semakin banyak jumlah dan aktivitas natural killer cells, lymphokine- activated killer cells semakin menurunkan sel tumor atau risiko tumor

 Mekanisme biologis antara NHL dengan obesitas dijelaskan secara tidak langsung. Obesitas akan menurunkan respon imun dimana adiposit yang berlebihan akan merusak imunitas  Hubungan antara obesitas dengan NHL melalui leptin, yaitu suatu hormon yang berasal dari adiposit dimana leptin dan resptornya mempengaruhi disfungsi sistem imun  Obesitas menyebabkan perubahan dalam metabolisme hormon endogen meliputi steroids, insulin yang dapat mengganggu keseimbangan proliferasi sel, differensiasi, dan apoptosis.

20. Apakah koheren dengan distribusi dari eksposure dan outcome?  Secara umum hasil studi ini tidak begitu kuat sehingga tidak cukup bukti untuk mengatakan adanya koherensi hasil ini karena NHL adalah sejenis kanker dengan faktor risiko yang beragam dimana faktor risiko lain mungkin lebih kuat asosiasinya.

Kesimpulan  Studi kasus kontrol berbasis populasi ini dengan participation rate yang sedang  Adanya asosiasi antara aktivitas fisik rekreatif (faktor protektif), obesitas dan intake kalori (faktor risiko) terhadap NHL serta adanya dose respon relatinship. Pada subtipe NHL juga menunjukkan adanya asosiasi tapi dose respon relationship belum konsisten antara sub tipe.  Potensi bias observasi ada yang lebih bersifat non differential, potensial confounder sudah dikontrol melalui analisis multivariate. Hasil studi ini juga masih kontroversi dengan studi lain.  Walaupun demikian karena aktivitas fisik rekreatif, obesitas, dan intake kalori adalah lifestyle yang bisa dimodifikasi dan juga sebagai faktor risiko untuk penyakit lain maka lifestyle yang sehat tetap perlu dipromosikan.