INTERAKSI OBAT-OBAT KARDIOVASKULAR

PENGHAMBAT RESEPTOR ADRENERGIK

. Penghambat reseptor adrenergik β (beta bloker) Antagonis β-adrenergik mempu berikatan dengan reseptor adrenergik-β, sehingga dapat menggeser ikatan reseptor ini dengan senyawa-senyawa endogen seperti epinefrin dan norepinefrin. Beta bloker secara luas digunakan untuk terapi bermacam penyakit kardiovaskular seperti angina pektoris, hipertensi, infark miokardial akut, gagal jantung karena disfungsi sistol atau diastol dan terapi aritmia. Contoh dari beta bloker antara lain propanolol, metoprolol, atenolol, pindololm dll.

Interaksi beta bloker Penurunan absorpsi Absorpsi propanolol diturunkan oleh antasida dan kolestiramin (juga kolestipol) minum propanolol 1 jam sebelum obat-obat tersebut. Perubahan metabolisme Simetidin menghambat enzim sitokrom  menurunkan metabolisme propanolol  peningkatan kadar plasma . Obat-obat lain yang poten menghambat enzim ini sehingga menghambat metabolisme propanolo adalah kuinidin, propafenon, klorpromazin, flekainid, fluoksetin dan antidepresan trisiklik. Sebaliknya propanolol juga menghambat metabolisme hepatik dan meningkatkan kadar plasma obat-obat lain (flekainid, lidokain, nifedipin) melalui penurunan aliran darah ke hati.

Obat Efek yang dihasilkan Pengatasan Absorpsi Aluminium Penurunan adsorpsi β-bloker dan penurunan efek terapetik Menghindari kombinasi Al dan β-bloker Kolestiramin, kolestipol Menghindari kombinasi kolestiramin dan β-bloker Metabolisme Simetidin Memperpanjang waktu paro propanolol (jarang terjadi) Kombinasi harus dengan pengawasan Aminofilin Inhibisi metabolisme propanolol Observasi respon pasien Lidokain Pretreatment dengan propanolol meningkatkan kadar lidokain dan toksisitas potensialnya Kombinasi harus dengan perngawasan, gunakan dosis lidokain lebih rendah Rifampisin Peningkatan metabolisme β-bloker

Interaksi farmakodinamik Ca channel inhibitor (verapamil, diltiazem) Potensiasi bradikardi, miodepresi dan hipotensi Hindari kombinasi ini (Pemakaian kombinasi ini sering, tapi harus dimonitor potensi depresi kardiovaskular) Amiodaron Dapat menginduksi cardiac arrest Kombinasi harus dengan pengawasan Glikosida digitalis Potensiasi bradikardi Observasi respon pasien Fenitoin Adisi efek depresan jantung Fenitoin diberikan iv dengan pengawasan Kuinidin Antidepresan trisiklik Menghambat efek inotropik negatif dan kronotropik dari β-bloker

Klonidin Hipertensi pada penghentian klonidin Monitor respon hipertensi, hentikan β-bloker sebelum klonidin Levodopa Antagonis efek hipotensi levodopa dan inotropik positif Monitor perubahan respon Metildopa Hipertensi Monitor terhadap hipertensi Fenilpropanolamin Indometasin Penghambtan respon antihipertensi Observasi respon pasien Fenotiazin Efek hipotensi aditif Monitor perubahan respon, terutama pada fenotiazin dosis tinggi Antidiabet oral Peningkatan hipogliemi, hipertensi Monitor perubahan respon diabetik

VASODILATOR Penghambat kanal kalsium Penghambat kanal Ca sudah digunakan secara luas untuk terapi hipertensi, angina, aritmia dan gangguan jantung lain. Penghambat kanal Ca digolongkan menjadi 2 yaitu dihidropiridin (israpidin, felodipin, nifedipin, dll) dan verapamil dan diltiazem.

Interaksi Nifedipin - Eritromisin Eritromisin meningkatkan bioavaolabilitas nifedipin  meningkatkan toksisitas nifedipin Kasus klinis : Seorang wanita hipertensi (120/90) minum nifedipin 10mg/hari, mengalami takikardi dan udem tungkai setelah minum eritromisin 250 mg 2.d.d. Tekanan darah turun menjadi 110/70. Kondisi kembali normal setelah eritromisin dihentikan Mekanisme : eritromisin adalah inhibitor enzim  meningkatkan kadar nifedipin Pengatasan : turunkan dosis nifedipin

Interaksi Verapamil-Rifampisin Kasus klinis : Pasien hipertensi yang mendapat verapamil 40 mg/hari tidak menunjukkan efek penurunan tekanan darah saat juga minum rifampisin. Hanya sedikit kadar verapamil ada dalam darah, sementara pasien yang minum verapamil dosis sama tanpa rifampisin kadar plasma mencapai 35 ng/ml Mekanisme : rifampisin suatu induktor enzim  metabolisme verapamil meningkat Pengatasan : ganti rifampisin dengan etambutol

Penghambat ACE (ACE inhibitor) Penghambat ACE mengambat secara spesifik enzim konversi yang memutuskan ikatan peptidildipeptida pada angiotensin I sehingga tidak terbentuk angiotensin II. Karena angiotensin II tidak terbentuk sedangkan angiotensin I tidak aktif maka terjadi kelumpuhan/kegagalan sistem renin-angiotensin sehingga hilanglah efek endogen dari angiotensin II yaitu vasokonstriksi dan stimulan sintesis aldosteron. Contoh obat-obat penghambat ACE adalah kaptopril, enalapril, lisinopril, dll.

Interaksi Kaptopril dapat meningkatkan efek obat-obat antihipertensi dan diuretik bila diberikan bersama. Penghambat ACE bila digunakan bersama -bloker menyebabkan efek hipotensi aditif pada dosis awal hipotensi akut (pusing, pingsan) Pengatasan : -bloker diberikan malam hari sebelum tidur

Interaksi Kadar serum digoxin meningkat 15-30% pada pasien gagal jantung yang menerima kaptopril dan digoxin bersama-sama. Tetapi hiperkalemia yang diinduksi kaptopril dapat menghentikan peningkatan kadar digoxin sehingga secara klinis pemakaian bersama kedua obat ini tidak menunjukkan efek samping berarti.

DIGITALIS Mekanisme kerja : Sifat farmakodinamik utama inotropik positif, yaitu meningkatkan kontraksi miokardium. Pada penderita yang mengalami gangguan fungsi sistolik, efek ini akan menyebabkan peningkatan curah jantung sehingga tekanan darah vena berkurang, ukuran jantung mengecil, dan refleks takikardi yang merupakan kompensasi jantung diperlambat.

DIGITALIS Mekanisme kerja : Efek inotropik positif digitalis didasarkan atas 2 mekanisme, yaitu a. penghambatan enzim Na+K+adenosin trifosfatase (NaK-ATPase) yang terikat di membran sel miokard dan berperan dalam mekanisme pompa Na+, dan b. peningkatan arus masuk lambat (slow inward current) Ca+ ke intrasel pada potensial aksi.

Interaksi farmakokinetik kolestiramin, kolestipol, kaolin-pektin menurunkan absorpsi digoksin. Pisahkan pemakaian digoxin 1,5-2 jam sebelum obat lain. Metoklopramid mengurangi absorpsi tablet digoksin  kadar plasma bisa turun hingga 1/3 nya. Mekanisme : metoklopramid mempercepat motilitas saluran cerna  disolusi dan absorpsi digoxin belum sempurna (hanya terjadi pada sediaan yang lambat terlarut)

Interaksi farmakokinetik Amiodaron mengurangi klirens digoksin dan dapat menyebabkan efek aditif terhadap denyut jantung. Sebaiknya dosis digoksin dikurangi 50% bila diberikan bersama amiodaron Indometasin meningkatkan kadar plasma dan toksisitas digoksin hingga 2x lipat  karena mengurangi klirensi digoxin vie ginjal  turunkan dosis digoxin hingga 1/2nya.

Interaksi farmakokinetik Rifampisin dan senyawa-senyawa antikonvulsan (fenitoin, fenobarbital, karbamazepin) mengurangi absorpsi digoksin. Mekanisme : rifampisin dan antikonvulsan adalah induktor enzim yang poten  perlu peningkatan kadar digoxin sambil dilakukan monitor kadar dalam plasma. Spironolakton dapat meningkatkan kadar plasma digoksin (dengan menurunkan klirens), tapi dapat juga menurunkan efek inotropik digoksin. Perlu dilakukan monitor ketat pada kombinasi kedua obat ini.

Interaksi farmakodinamik Senyawa beta bloker (mis. Propanolol) memberikan efek aditif pada denyut jantung. Kombinasi keduanya sering, tapi bisa terjadi bradikardi yang fatal bila beta-bloker digunakan untuk mengontrol aritmia yang diinduksi digoxin  gunaka dosis awal/percobaan propanolol di bawah 5 mg dulu sebelum ditingkatkan ke dosis normal. Verapamil dan diltiazem meningkatkan kadar serum digoksin  toksisitas digoxin, hingga kematian. Perlu penurunan dosis digoxin hingga 33-50%.

Interaksi farmakodinamik Obat-obat yang menyebabkan hipokalemia (diuretik loop dan tiazid, amfoterisin B) dapat mempotensiasi toksisitas digoksin. Digoxin meneghambat NaK-ATPase yang diperlukan untuk transport Na+ dan K+ melewati membran sel miokardial  meningkatkan kadar Ca++  kontraksi sel. Hilangnya K oleh obat2 tsb memperparah kurangnya K dari sel miokardial digoxin  meningkatkan aktivitas dan toksisitas digoxin.

Diuretik Diuretik bekerja dengan mengurangi reabsorpsi NaCl di tempat-tempat yang berbeda di nefron, sehingga meningkatkan ekskresi natrium, klorida dan air. Diuretik dikelompokkan menjadi 3 golongan berdasarkan tempat kerjanya : Diuretik tiazida Diuretik kuat Diuretik hemat kalium

Diuretik tiazida Tempat kerja utama : di hulu tubuli distal. Mekanisme kerjanya : penghambatan reabsorpsi NaCl. Contoh hidroklorotiazida, bendroflumetiazid, klortalidon, indapamid.

INTERAKSI TIAZID HCT memberikan efek aditif bila diberikan bersama obat antihipertensi atau diuretik lain, sehingga perlu penyesuaian dosis. HCT menginduksi gangguan elektrolit (hipokalemia, hipomagnesia, hiperkalsemia), dimana pada pasien yang diterapi digoksin dapat menyebabkan terjadi toksisitas digoksin (aritmia fatal). HCT bila diberikan bersama senyawa lain penyebab hipokalemia dapat memperparah kondisi hipokalemia.

Interaksi Tiazida Diuretik tiazida menurunkan klirens litium sehingga dapat meningkatkan kadar plasmanya. HCT menurunkan efek hipoglikemik obat antidiabet oral. HCT menurunkan klirens amantadin sehingga meningkatkan kadar plasma dan resiko toksisitasnya.

Interaksi Tiazida AINS menurunkan aktivitas diuretik dan antihipertensi melalui penghambatan biosintesis prostaglandin renal. Kolestiramin dan kolestipol dapat berikatan dengan obat-obat yang bersifat asam termasuk diuretik tiazid di saluran cerna sehingga menurunkan absorpsi diuretik tiazid.

Diuretik kuat Tempat kerja utama : loop of Henle Mekanisme kerjanya : melalui penghambatan terhadap transport elektrolit Na, K danCl. Merupakan antihipertensi yang lebih efektif dibanding tiazid untuk hipertensi dengan gangguan fungsi ginjal atau gagal jantung. Efek samping hampir sama dengan tiazid kecuali tidak menyebabkan hiperkalsemia. Contoh : furosemid

Interaksi Interaksi dengan vasodilator terutama penghambat ACE (enalapril, kaptopril). Furosemid menurunkan volume darah sirkulasi, sehingga keseimbangan air dan elektroalit dalam darah harus distabilkan dulu sebelum ditambah vasodilator. Bronkodilator teofilin dapat mencapai kadar yang tinggi dalam darah bila dikombinasi dengan furosemid sehingga dosis teofilin harus dikurangi. Diuretik loop dapat menginduksi toksisitas jantung karena digitalis.

INTERAKSI Furosemid dapat menggeser ikatan protein plasma warfarin dan klofibrat sehingga meningkatkan kadar plasma obat-obat ini. Diuretik loop mengurangi klirens renal litium dan meningkatkan kadar plasma. Diuretik loop meningkatkan toksisitas renal golongan sefalosporin Furosemid meningkatkan toksisitas telinga dan jantung antibiotik aminoglikosida (amikasin, gentamisin, dsb),

Diuretik hemat kalium Tempat kerja utama : di hilir tubuli distal dan duktus koligentes daerah korteks Mekanisme kerjanya : penghambatan reabsorpsi Na dan sekresi K dengan jalan antagonisme kompetitif (spironolakton) atau secara langsung (triamteren dan amilorid).

Diuretik hemat kalium Merupakan diuretik lemah kombinasi dengan diuretik lain untuk mencegah atau mengurangi efek samping hipokalemia. Menyebabkan hiperkalemia, terutama pada penderita dengan gangguan fungsi ginjal, atau bila dikombinasi dengan penghambat ACE, suplemen kalium atau AINS.

ANTILIPID/HIPOLIPIDEMIK Hipolipidemik adalah obat yang digunakan untuk menurunkan kadar lipid plasma. Lipid plasma yang utama yaitu kolesterol, trigliserida, fosfolipid dan asam bebas tidak larut dalam cairan plasma. Agar lipid plasma dapat diangkut dalam sirkulasi, maka susunan molekul lipid tersebut perlu dimodifikasi, yaitu dalam bentuk lipoprotein yang bersifat larut dalam air.

Obat-obat yang dapat menurunkan kadar lipoprotein plasma : Asam fibrat (ex. Klofibrat, gemfibrozil) Resin (kolestiramin , kolestipol) Penghambat HMGCoA Reduktase (mevastatin, pravastatin, levastatin dan simvastatin)

Klofibrat Klofibrat menurunkan kadar VLDL, selain itu kadar kolesterol dan LDL juga turun. Mekanisme kerjanya dengan meningkatkan aktivitas lipoprotein lipase sehingga katabolisme lipoprotein kaya-trigliserida seperti VLDL dan LDL meningkat. Klofibrat diabsorpsi melalui usus secara lengkap. Ekskresi melalui urin sebagai glukuronid.

Klofibrat Interaksi obat : Pemberian klofibrat bersama kolestiramin sedikit menunda tercapainya kadar puncak plasma. Klofibrat menggeser antikoagulan oral dari ikatannya dengan albumin dan memperkuat efek obat-obat ini.

Gemfibrozil Gemfibrozil sangat efektif menurunkan trigliserid plasma, sehingga produksi VLDL dalam hati menurun. Gemfibrozil meningkatkan aktivitas lipoprotein lipase sehingga klirens partikel kaya trigliserid meningkat. Kadar kolesterol HDL juga dapat meningkat pada pemberian obat ini.

Gemfibrozil Interaksi : Seperti klofibrat, gemfibrozil juga meningkatkan efek antikoagulan warfarin. Kombinasi dengan resin menembah efek obat. Pemberian bersama penghambat HMG CoA reduktase juga meningkatkan efek obat.

Resin Contoh obat-obat golongan ini adalah kolestiramin dan kolestipol. Keduanya menurunkan kadar kolesterol plasma dengan cara mengikat asam empedu dalam saluran cerna, mengganggu sirkulasi enterohepatik sehingga ekskresi steroid yang bersifat asam dalam tinja meningkat. Penurunan asam empedu oleh pemberian resin ini menyebabkan meningkatnya produksi asam empedu yang berasal dari kolesterol.

Resin Interaksi : Kolestiramin dan kolestipol mengganggu absorpsi vitamin A, D dan K karena gangguan absorpsi lemak. Obat ini mengganggu absorpsi klorotiazid, tiroksin, digitalis, besi, fenilbutason dan warfarin, sehingga obat-obat ini harus diberikan 1 jam sebelum atau 4 jam sesudah kolestiramin.

Penghambat HMGCoA Reduktase Golongan obat ini bersifat kompetitor kuat terhadap HMG CoA-reduktase (hidroksi metil glutamil koenzim-A reduktase), suatu enzim yang mengontrol biosintesis kolesterol. Obat-obat ini efektif menurunkan kadar LDL kolesterol plasma.

Penghambat HMGCoA Reduktase Penghambat HMG CoA-reduktase bekerja dengan menghambat sintesis kolesterol di hati sehingga menurunkan kadar LDL plasma. Obat yang penting adalah mevastatin, pravastatin, levastatin dan simvastatin.

Interaksi Derivat asam fibrat dan asam nikotinat. Kombinasi pravastatin dan gemfibrozil tidak dianjurkan karena terjadi penurunan ekskresi urin dan ikatan protein pravastatin. Antikoagulan Tidak ada efek klinis yang signifikan bila dipakai bersama antikoagulan, tapi perlu monitor perdarahan dan naiknya waktu pembekuan darah bila dilakukan peningkatan dosis pravastatin.

Interaksi Digoxin Pemakaian bersama digoxin dan atorvastatin meningkatkan kadar tunak plasma digoxin hingga 20%. Antasid Pemakaian suspensi antasid berisi Al dan Mg menurunkan kadar plasma atorvastatin hingga 35% Simetidin Atorvastatin + simetidin menurunkan efektivitas penurunan trigliserida hingga 26-34% Eritromisin Atorvastatin + eritromisin (suatu inhibitor sitokrom) meningkatkan kadar plasma atorvastatin hingga 40%