OBAT KARDIOVASKULER dr. Sianny Suryawati Bagian Farmakologi Fakultas Kedokteran Universitas Wijaya Kusuma Surabaya

Pokok Bahasan Hipertensi Angina Gagal Jantung Kongestif Aritmia Diuretika

HIPERTENSI Hipertensi akelainan yang sering dijumpai Macam : Hipertensi primer (90%) a penyebab tidak diketahui Hipertensi sekunder (5%-10%) a akibat penyakit lain Insidens : USA a sekitar 15% (60 juta orang) Sering tanpa gejala Hipertensi kronis a gagal jantung kongestif, infark miokardial, kerusakan ginjal, CVA

Klasifikasi Tekanan Darah Berdasarkan JNC VII Klasifikasi TD Sistolik (mmHg) Diastolik (mmHg) Normal < 120 dan < 80 Prehipertensi 120 – 139 atau 80 - 89 Hipertensi stage 1 140 – 159 atau 90 – 99 Hipertensi stage 2 > 160 atau > 100

Respons Terhadap Penurunan Tekanan Darah Respons yang diperantarai sistem saraf simpatis Penurunan TD Aktivitas simpatis Aktivasi rec. b1 di jantung Aktivasi rec. a1 pada otot polos Cardiac output Tahanan Perifer Kenaikan Aliran darah renal GFR Renin Angiotensin II Aldosteron Retensi garam dan air Volume darah Respons yang diperantarai sistem renin-angiotensin-aldosteron

Algoritma Pengobatan Hipertensi Modifikasi Gaya Hidup Belum mencapai target tekanan darah ( <140/90 mmHg; <130/80 untuk penderita DM atau CKD) Obat awal Tanpa penyakit penyerta Dengan penyakit penyerta Hipertensi Stage 1 Diuretik Thiazide ACE-inhibitor / ARB b-blocker Calcium channel blocker Atau kombinasi Hipertensi stage 2 Terapi menggunakan 2 obat (biasanya diuretika thiazide dan ACE-inhibitor atau ARB atau b-blocker atau CCB) Obat utk penyakit penyerta Gunakan obat antihipertensi (diuretik, ACE-inhibitor, ARB, b-blocker, atau CCB) sesuai indikasi

I. DIURETIKA Obat lini pertama Terbanyak a diuretika thiazide Cara kerja : meningkatkan ekskresi garam dan air, menghambat retensi garam dan air yang sering dijumpai pada penggunaan antihipertensi lain Terapi jangka panjang a volume plasma normal, menurunkan tahanan perifer

Aktif per oral ES : hipokalemia, hiperurisemia, hiperglikemia, hipomagnesemia

II. b-blocker Cara kerja : Menurunkan cardiac output Menghambat sistem saraf simpatis Menghambat pelepasan renin dari ginjal Prototip : propranolol (b1 dan b2 receptor blocker) b1 selektif blocker a metoprolol, atenolol a utk px HT dengan asma

Aktif per oral, mengalami metabolisme lintas pertama Utk hipertensi dengan penyakit penyerta (supraventrikuler takiaritmia, riwayat infark miokard, angina pektoris, gagal jantung kongestif, dan migrain) ES : bradikardi, hipotensi, letargi, insomnia, halusinasi, meningkatkan TG dan menurunkan HDL, disfungsi seksual Penghentian mendadak a rebound HT a akibat up-regulasi reseptor b

III. ACE Inhibitor

ES : batuk kering (akibat peningkatan bradikinin), rash, demam, altered taste, hipotensi (pada keadaan hipovolemia), hiperkalemia Tidak boleh diberikan bersama suplemen kalium ataupun diuretika hemat kalium (contoh : spironolakton) Fetotoksik a tidak boleh diberikan pada wanita hamil

IV. ANGIOTENSIN RECEPTOR BLOCKER Prototip : losartan Efek farmakologis mirip ACE inhibitor a menyebabkan vasodilatasi dan menurunkan sekresi aldosteron Menurunkan nefrotoksisitas pada penderita DM Tidak menyebabkan batuk Fetotoksik

V. CALCIUM CHANNEL BLOCKER Kalsium masuk sel melalui kanal yg sensitif terhadap voltase CCB a memblok masuknya kalsium melalui kanal tipe L yg tdpt pd otot polos jantung dan pembuluh darah koroner dan perifer a menyebabkan relaksasi a pembuluh darah melebar Mempunyai efek natriuretik intrinsik a tidak perlu penambahan diuretik

Utk terapi penderita HT dengan penyakit penyerta asma, diabetes, angina, dan/atau penyakit vaskuler perifer T1/2 pendek (3-8 jam) a pemberian 3x sehari ES : konstipasi (10%), pusing, sakit kepala, rasa lelah akibat menurunnya TD

CCB Diphenyalkylamines Benzothiazepines Dihydropyridines Verapamil Diltiazem Nifedipine Amlodipine Felodipine Isradipine Nicardipine Nisolpidine

VERAPAMIL CCB yang tidak selektif Berefek pada otot polos jantung dan pembuluh darah Efek inotropik negatif a tidak boleh diberikan pada penderita gagal jantung kongestif Digunakan utk terapi angina, supraventrikuler takiaritmia, dan migrain DILTIAZEM Juga berefek pada otot polos jantung dan pembuluh darah Efek inotropik negatif dan efek sampingnya lebih sedikit dibandingkan verapamil

DIHYDROPYRIDINES Generasi I : Nifedipine Lainnya : Generasi II a interaksi dengan obat kardiovaskuler lain sedikit Efek pada CCB pada otot polos pembuluh darah > jantung Efektif untuk terapi hipertensi Nimodipine a termasuk dihydropyridine a digunakan utk terapi stroke

VI. a-blocker Prazosin, doxazosin, terazosin Blok kompetitif terhadap adrenoseptor a1 a relaksasi otot polos arteri dan vena a tahanan vaskuler perifer menurun a TD menurun Perubahan minimal pada cardiac output, aliran darah ginjal, GFR a takikardi – (jangka panjang) ES : retensi garam dan air, postural hipotensi, refleks takikardi, syncope (dosis I)

VII. OBAT ADRENERGIK SENTRAL CLONIDINE a2 agonis a menurunkan outflow adrenergik sentral Utk terapi HT ringan s/d sedang yang tidak responsif thd diuretik saja Tidak menurunkan aliran darah ginjal dan GFR a utk HT dg komplikasi peny. ginjal Absorpsi baik stlh pemberian p. o Ekskresi lewat ginjal ES : retensi garam dan air, sedasi, mukosa nasal mengering Penghentian mendadak a rebound HT

a-METHYLDOPA Prodrug a methylnorepinephrine a2 agonis a menghambat outflow adrenergik sentral a tahanan perifer menurun a TD turun Cardiac output dan aliran darah ke organ penting tidak terpengaruh ES yang paling umum : sedasi dan drowsiness

VIII. VASODILATOR Merupakan relaksan otot polos vaskuler yang bekerja langsung pada pembuluh darah a menurunkan tahanan perifer a tekanan darah Respons kompensasi : peningkatan kontraktilitas dan denyut jantung serta konsumsi oksigen jantung, juga timbul retensi garam dan air Respons kompensasi tersebut dapat diblok dengan pemberian diuretika dan b-blocker

HYDRALAZINE Vasodilator direk Hampir selalu digunakan bersama dengan b-blocker (mis, propranolol, utk mengontrol refleks takikardi) dan diuretik (utk mengurangi retensi garam) Hydralazine monoterapi a untuk mengontrol hipertensi pada kehamilan ES : sakit kepala, mual, berkeringat, aritmia, presipitasi angina, lupus-like syndrome (dosis tinggi, reversibel)

MINOXIDIL Menyebabkan dilatasi arteriol tetapi tidak mendilatasi vena P.o, utk hipertensi maligna yang tidak teratasi dengan obat lain ES : refleks takikardi, retensi garam dan air berat, hipertrikosis (pertumbuhan rambut tubuh) Sekarang banyak digunakan secara topikal utk terapi kebotakan

Kombinasi Obat Anti Hipertensi Diuretik b-blocker Angiotensin Receptor Locker a-blocker ACE Inhibitor Calcium Channel Blocker Kombinasi rasional Terbukti menguntungkan pada percobaan

HYPERTENSIVE EMERGENCY Jarang, namun mengancam jiwa TD diastole >150 mmHg (dengan sistole >210 mmHg) pada individu sehat, atau TD diastole >130 mmHg pd individu dg komplikasi seperti ensefalopati, perdarahan serebral, gagal jantung, atau stenosis aorta Tujuan terapi : menurunkan tekanan darah secara cepat

a. Sodium Nitroprusside Pemberian i.v a vasodilatasi arteri dan vena a refleks takikardi Cepat dimetabolisme (T1/2 bbrp menit) a infus kontinuos b. Labetalol Merupakan blocker reseptor a sekaligus b Pemberian : bolus i.v atau per infus Tidak menyebabkan refleks takikardi

c. Fenoldopam d. Nicardipine Antagonis reseptor dopamin-1 perifer Pemberian : infus i. v. Menurunkan tekanan darah tetapi tetap mempertahankan perfusi renal Kontraindikasi pada penderita glaukoma d. Nicardipine Merupakan bloker kanal kalsium

ANGINA Nyeri dada mendadak yang parah, seperti ditekan, yang menyebar ke leher, rahang bawah, bahu, dan lengan kiri Disebabkan ketidakseimbangan antara aliran darah koroner dengan kebutuhan O2 miokard a iskemia

TIPE ANGINA ANGINA STABIL/ ANGINA ATEROSKLEROTIK ANGINA UNSTABLE ANGINA VARIANT/ ANGINA PRINTZMETAL/ ANGINA VASOSPASTIK

A. ANGINA STABIL Bentuk yang paling umum dijumpai Penyebab : sumbatan plaque ateromatous pada pembuluh darah koroner Nyeri timbul saat tjd peningkatan kerja jantung (mis, saat aktivitas, stress) a iskemia akibat obstruksi aliran Nyeri hilang dgn istirahat atau pemberian nitrogliserin

b. ANGINA UNSTABLE Disebut juga sindroma koroner akut Gejala : peningkatan frekuensi dan keparahan nyeri dada Tidak dicetuskan oleh peningkatan aktivitas Tidak hilang dengan istirahat ataupun pemberian nitrogliserin

c. ANGINA PRINZMETAL/VARIANT Terjadi karena spasme arteri koronaria yg reversibel Spasme terjadi sewaktu-waktu, bahkan saat istirahat a tidak berhubungan dengan peningkatan aktivitas, denyut jantung, ataupun tekanan darah Respons baik dengan pemberian vasodilator Dapat menjadi unstable angina

TERAPI ANGINA FARMAKOLOGIS NON-FARMAKOLOGIS Nitrat Organik B-blocker Ca2+ Channel blocker CABG PTCA ISDN ISMN Nitrogliserin Acebutolol Atenolol Metoprolol Propranolol Amlodipine Diltiazem Felodipine Nicardipine Nifedipine Nitredipine Verapamil

I. NITRAT ORGANIK ISDN dan ISMN a sediaan oral Nitrogliserin a sediaan oral, sublingual, transdermal Amyl nitrit a zat volatil a sediaan inhalasi Mekanisme kerja : menurunkan vasokronstriksi koroner dan spasme Nitrogliserin sublingual a obat pilihan utk serangan angina krn aktivitas / stress

Pemberian Nitrat Nitrit Defosforilasi Miosin Light chain Relaksasi otot polos vaskuler Nitric oxide c-GMP

Farmakokinetik nitrat Jenis nitrat Mula Kerja Lama Kerja Nitrogliserin Tablet sublingual 2 menit 25 menit Tablet oral, lepas lambat 35 menit 4 – 8 jam Transdermal 30 menit 8 – 14 jam Isosorbid dinitrat Sublingual 5 menit 1 hari 8 jam Isosorbid mononitrat 12 jam

ES : sakit kepala Pada dosis tinggi dapat menyebabkan postural hipotensi, facial flushing, takikardi Sildenafil a potensiasi kerja nitrat a pemberian kedua obat ini harus diselang 6 jam Toleransi thd nitrat cepat timbul a diatasi dgn pemberian berseling (nitrate free interval) 10-12 jam a biasanya saat malam hari Variant angina a memburuk pada dini hari krn catecholamine surge a interval pemberian nitrat pada sore hari

II. BETA BLOCKER Menurunkan denyut jantung dan kekuatan kontraksi a kebutuhan oksigen miokardium Propranolol a tidak kardioselektif Metoprolol, acebutolol, atenolol a kardioseletif Pada dosis tinggi a semua b-blocker dapat menghambat reseptor b1 dan b2 Dapat diberikan bersama nitrat untuk meningkatkan durasi latihan dan toleransi KI : asma, diabetes, bradikardi berat, penyakit vaskular perifer, penyakit paru obstruktif kronis Penghentian obat a tappering off a menghindari rebound angina/hipertensi

III. CALCIUM CHANNEL BLOCKER a. NIFEDIPINE Derivat dihydropiridine Terutama bekerja sebagai vasodilator arterial a terapi variant angina krn vasospasme spontan Amlodipine a tidak mempengaruhi denyut jantung dan cardiac output Pemberian p.o, dpt berupa tablet lepas lambat Mengalami metabolisme di hepar, ekskresi lewat urine dan feses ES : flushing, sakit kepala, hipotensi, edema perifer, konstipasi, refleks takikardi Dihidropiridine short acting hrs dihindari pada penyakit jantung koroner

b. VERAPAMIL Memperlambat konduksi jantung secara langsung a efek inotropik negatif Dimetabolisme di hepar KI pada pasien dengan fungsi jantung yang menurun atau ada abnormalitas konduksi atrioventrikuler Pada penderita yg juga mendapat digoxin a dapat meningkatkan kadar digoxin c. DILTIAZEM Meperlambat konduksi AV a memperlambat denyut jantung Mengatasi spasme arteri koroner a terapi variant angina Dimetabolisme di hepar, ES sedikit