Amitriptyline vs divalproate in migraine prophylaxis : a randomized controlled trial Acta Neurol Scand 2013: DOI: /ane Oleh : Didit Wahyu Kuncoro Pembimbing: Prof. Dr.dr. Suroto SpS (K) J. Kalita, S. K. Bhoi, U. K. Misra Department of Neurology, Sanjay Gandhi Post graduate Institute of Medical Sciences, Lucknow, India

ABSTRAK TUJUANMATERIAL & METODEHASIL

TUJUAN Membandingkan efikasi dan keamanan penggunaan divalproat lepas lambat (DVA-ER) dan amitriptyline (AMT) untuk profilaksis kasus migrain

Material dan Metode

300 pasien migrain Episode serangan >4x/bulan DVA-ER AMT Parameter outcome primer Reduksi frekuensi nyeri kepala Perbaikan derajat keparahan nyeri Perbaikan skor VAS Parameter outcome sekunder Disabilitas fugsional Rescue medication Efek samping

HASIL

300 pasien DVA-ER 150 pasien AMT 150 pasien Randomized Median usia 32th 241 perempuan 59 laki laki 3 bulan 6 bulan 3 bulan6 bulan  Outcome prime  Outcome sekunder  Outcome primer  Outcome sekunder  Outcome primer  Outcome sekunder  Outcome primer  Outcome sekunder

Perbaikan frekuensi terjadinya nyeri kepala 3bulan P=0,02 DVA-ER 74,7% AMT 62% 6 bulan P=0,9 DVA-ER 65,3% AMT 54%

Perbaikan skor VAS >50% 3 bulan P=0,005 DVA-ER 80,7% AMT 64% 6 bulan P=0,47 DVA-ER 69,3% AMT 56%

Efek samping Tidak dijumpai perbedaan yg bermakna (DVA-ER 68% vs AMT 81%) ES DVA-ER Kerontokan rambut, ketidakteraturan siklus menstruasi, polycystic ovary syndrome, pertambahan berat badan

Kesimpulan Pada periode 3 bulan penggunaan DVE-ER bersifat lebih efektif dibandingkan AMT Pada periode 6 bulan selanjutnya, keduanya sama sama bersifat efektif untuk digunakan sebagai profilaksis migrain

PENDAHULUAN Nyeri kepala merupakan masalah kesehatan paling umum dan diderita banyak orang Penderitanya melebihi jumlah pasien asma dan diabetes Nyeri kepala yg dialami menyebabkan terjadinya disabilitas derajat sedang sampai moderat

Menurut WHO migrain menjadi salah satu gangguan kesehatan paling menyusahkan Migrain bukan hanya sekedar gangguan kesehatan yg bersifat periodik tetapi perlu diperhatikan aspek profilaksisnya Untuk profilaksis migrain terdapat beberapa obat ex agen antidepresan (amitriptyline, fluoxetine, venlaflexine), OAE (valproat, divalproat, topiramat) beta bloker (propanolol, atenolol, metoprolol), CCB ( flunarizine

AMT digunakan untuk manajemen migrain sejak th 1964 Pemberian AMT menghasilkan kondisi perbaikan yg signifikan pada 56% pasien Pemberian AMT juga bersifat superior dibandingkan placebo dalam mengurangi frekuensi terjadinya nyeri kepala (55% vs 34%)

Dalam sebuah RCT AMT berkontribusi dalam perbaikan yg signifikan berupa berkurangnya frekuensi nyeri kepala dalam periode 8 dan 16 minggu pemberian dibanding placebo pada chronic daily headache Dalam sebuah RCT terkini diketahui pemberian AMT memiliki efektifitas yang sama dengan pemberian topiramat

Sejak th 2005 terdapat rekomendasi yg menyarankan pemberian divalproat lepas lambat (DVA-ER) sebagai salah satu modalitas profilaksis migrain dan efikasi pemberiannya dilaporkan ditemukan pada 45-75% populasi pasien Dalam sebuah analisa retrospektif yg melibatkan 642 pasien yg mendapat sodium valproat (SVA) terdapat perbaikan pada 65% pasien

Mayoritas studi terkait DVA umumnya dilakukan berupa perbandingan efikasi DVA dengan placebo saja Hanya sedikit studi yg membandingkan efikasi DVA dengan agen profilaksis migrain yg lainnya Dalam sebuah studi dikatakan bahwa pemberian SVA menyebabkan terjadinya perbaikan migrain pada 71% pasien, sementara flunarizine hanya 65%

Natrium valproat dan topiramat memiliki efektifitas yg relatif serupa dalam mengurangi jumlah total hari dengan nyeri kepala yg dialami Baik DVA maupun AMT memiliki rekomendasi klas 1 terkait penggunaannya sebagai agen profilaksis migrain Tidak terdapat satupun studi yg membandingkan efikasi dan tolerabilitas relatif dari DVA dan AMT

MATERIAL DAN METODE HASILDISKUSI

Dilakukan di sebuah pusat riset tunggal dan menggunakan RCT open labelled design Studi prospektif Mengevaluasi efikasi dan keamanan penggunaan Dva-ER dan AMT Studi dilakukan di RS Pendidikan tersier dan pasien yg terlibat adalah pasien pasien rawat jalan dari bagian neurologi TUJUAN Metode Z test of proportion Type I error α = 0,05 dan type II error B = 0,1 Dalam setiap perlakuan terdapat 150 pasien UKURAN SAMPEL MATERIAL DAN METODE DESAIN STUDI

inklusieksklusi Pasien pasien migrain Usia 15-60th Mengalami lebih dari 4x serangan migrain sedang hingga berat dalam 1 bulan Diagnosis migrain berdasarkan IHSC Memiliki riwayat alergi terhadap obat obatan tertentu Hipertensi berat penyakit arteri koroner Sedang hamil Memiliki riwayat ketidakteraturan siklus menstruasi Disfungsi hepar atau ren Menderita PCOS Penyakit sistemik atau psikiatrik Malignansi Glaukoma Disotonomia Yang tidak bersedia menjalani protokol studi PEMILIHAN DAN EVALUASI PASIEN

DERAJAT KEPARAHAN NYERI KEPALA SKALA 0-3 (0=TIDAK NYERI KEPALA, 1=RINGAN, 2=SEDANG, 3=BERAT) DISABILITAS FUNGSIONAL SKALA 0-4 (0=TIDAK MENGALAMI DISABILITAS FUNGSIONAL, 1=RINGAN, 2=SEDANG, 3= GANGGUAN BERAT DALAM MELAKSANAAN KEGIATAN SEHARI HARI, 4= KETIDAKMAMPUAN MELAKUKAN KEGIATAN SEHARI HARI DAN MEMERLUKAN TIRAH BARING) DERAJAT KEPARAHAN DARI SEJUMLAH GEJALA TERKAIT EX MUAL, MUNTAH, FOTOFOBIA, FONOFOBIA SKALA 0-3 (0=TIDAK TERDAPAT GEJALA TERKAIT, 1= RINGAN, 2= SEDANG, 3= BERAT) SEMUA PASIEN MEMBUAT DIARY TERKAIT NYERI SELAMA 1 BULAN Evaluasi Klinis SETIAP PASIEN DILAKUKAN PEMERIKSAAN HITUNG DARAH LENGKAP, HB, ESR, URINALISA, GDP DAN GDPP, KREATININ SERUM, ELEKTROLIT, BILIRUBIN, ENZIM TRANSAMINASE DAN KADAR KALSIUM EKG, USG ABDOMINAL (PASIEN2 WANITA YG MENGALAMI KETIDAKTERATURAN SIKLUS MENSTRUASI ) INVESTIGASI

DIBAGI DALAM 2 KELOMPOK DVA-ER DAN AMT SECARA RANDOM DG COMPUTER GENERATED RANDOM TABLE, IDENTITAS OBAT YG DIBERIKAN SENGAJA TIDAK DIBERITAHUKAN AMITRIPTILIN DIBERIKAN DOSIS TUNGGAL 12,5MG PO SELAMA 2 MINGGU SELANJUTNYA DOSIS HARIAN 25MG DAN DAPAT DINAIKKAN MENCAPAI 50MG DVA-ER DALAM SEBUAH DOSIS TUNGGAL 250MG PO SELAMA 2 MINGGU SELANJUTNYA DOSIS HARIAN 500MG DAN DAPAT DITINGKATKAN MENCAPAI 1000MG SEBAGAI RESCUE MEDICATION DIPERSIAPKAN SEDIAAN BERUPA IBUPROFEN 400MG RANDOMISASI DAN PERLAKUAN

FOLLOW UP 3 DAN 6 BULAN PENILAIAN TERKAIT FREKUENSI NYERI KEPALA DERAJAT KEPARAHANNYA DISABILITAS FUNGSIONAL RESCUE MEDICATION

OUTCOME PRIMER Penurunan frekuensi terjadinya nyeri kepala > 50% Perbaikan skor VAS Penurunan derajat keparahan nyeri kepala sebesar 1 satuan skal SEKUNDER Perbaikan disabilitas fungsional setidaknya sebesar 1 satuan skala Penurunan jumlah rescue medication Terjadinya efek samping

ANALISA STATISTIK Berbagai parameter demografik, klinis, dan laboratorium dibandingkan menggunakan berbagai uji parametrik maupun non parametrik Uji analysis of variance (ANOVA) ITT (intention to treat analysis) P value < 0,05 Uji chi square dg koreksi yates SPSS for window, version 12

REKRUTMEN PASIEN OUTCOMEEFEK SAMPING HASIL

REKRUTMEN PASIEN FIGURE 1

TABEL 1 BASELINE CHARACTERISTIC OF MIGRAINE PATIENTS RECEIVING AMT AND DVA-ER

360 pasien yg mengalami migrain >4x/bulan 60 pasien di eksklusikan karena  14 TTH  8 gangguan fungsi hepar dan ren  6 penyakit jaringan ikat  4 hamil/menyusui  3 penyakit arteri koroner  2 pembesaran prostat  2 depresi mayor  1 glaukoma sudut tertutup  20 tidak informed consent

Tersisa 300 pasien  Median usia 32 th (15-60th)  241 wanita dan 59 pria  Median durasi migrain 5th (6bulan-40th)  Median dari frekuensi nyeri kepala 6x/bulan  Migrain dg aura 19 pasien  Median derajat keparahan nyeri 2,91 (2-3)  Median disabilitas fungsional 3  Riwayat nyeri kepala dalam keluarga 86 pasien

OUTCOME FIGURE 1

FIGURE 3

TABLE 2 THE PRIMARY AND SECONDARY OUTCOME PARAMETERS AT 3 AND 6 MONTH FOLLOWING DIVALPROATE AND AMITRIPTYLINE PROPHYLAXIS IN PATIENTS WITH MIGRAINE USING INTENTION TO TREAT ANALYSIS

Outcome primer Keseluruhan parameter outcome baik primer maupun sekunder menunjukkan perbaikan yg signifikan pada periode 3 dan 6 bulan dibandig baseline Tidak terdapat perubahan yg signifikan terkait aspek frekuensi terjadinya nyeri kepala dan rescue medication periode 6 bulan dibandingkan 3 bulan

Dalam perbandingan efikasi AMT dan DVA-ER pd periode 3 bulan didapatkan perbaikan lebih signifikan terkait frekuensi pada kelompok DVA-ER (p<0,02) Pada kelompok DVA-ER ditemukan perbaikan yg signifikan terkait skor VAS pada periode 3 bulan (p=0,001) maupun 6 bulan (p=0,02) dibandingkan AMT

TABLE 3 SIDE EFFECTS OF AMITRIPTYLINE AND DIVALPROAT AT 3 AND 6 MONTHS IN MIGRAINE PATIENTS

Efek samping Efek samping AMT  Mengantuk  Mulut terasa kering Efek samping DVA-ER  Kerontokan rambut  Ketidakteraturan menstruasi  Gejala GIT  Pertambahan berat badan  PCOS

DISKUSI

Pada periode 3 bulan, pemberian DVA-ER dapat menurunkan frekuensi nyeri kepala yg terjadi (74,7% vs 62%) dan didapatkan perbaikan skor VAS (80,7% vs 64%)dengan lebih signifikan dibandingkan AMT Pada periode 6 bulan tidak ditemukan perbedaan respon yg signifikan diantara keduanya Sejauh ini belum terdapat literatur atau studi yg membandingkan efikasi pemberian DVA-ER dengan AMT sebagai profilaksis migrain

Superioritas DVA-ER atas AMT pada periode 3 bulan ternyata tidak dapat bertahan hingga periode 6 bulan Hal ini disebabkan kerja/respon atas pemberian DVA-Er yg lebih cepat dan respon atas pemberian AMT yg relatif lebih lambat dan memiliki durasi yg lebih lama Pemberian natrium valproat sebesar mg per IV juga digunakan sebagai modalitas terapi abortif pada 36 pasien yg menderita migrain derajat berat Sebuah studi terkini yg melibatkan 331 pasien migrain dilakukan perbandingan efikasi dan tolerabilitas topiramat dan AMT tetapi tidak didapatkan perbedaan yg bermakna atas outcome primer ataupun sekundernya

Meskipun demikian pasien pasien yg berada dalam kelompok topiramat mengalami perbaikan yg lebih signifikan dalam aspek disabilitas fungsional dan penurunan berat badan dibandingkan AMT Dalam sebuah studi penggunaan AMT dilaporkan dapat menurunkan frekuensi terjadinya migrain hingga 42% pada periode 8 mgg, 47% dalam periode 12 minggu, 48% dalam periode 16 minggu dan 51% dalam periode 20 minggu Hal tersebut menunjukkan terjadinya respon perbaikan yg progresif dan maksimum tercapai dalam periode 3 bulan Perbaikan terkait aspek frekuensi dan derajat keparahan nyeri kepala, skor VAS, disabilitas fungsional relatif lebih signifikan pada periode 6 bulan dibandingkan pada periode 3 bulan

Agen TCA meningkatkan keberadaan reseptor GABA-B, menekan reseptor histamin dan menurunkan sensitivitas neuronal terhadap substansi P, berinteraksi dg sistem adenosin endogen melalui penghambatan neurogenik uptake adenosin Mekanisme aksi DVA/SVA dalam profilaksis migrain yaitu menfasilitasi neurotransmisi GABAnergik, menurunkan aktivitas sel sel serotonergik dan menurunkan inflamasi neurogenik yg terjadi. Efek samping antikolinergik dan sedasi lebih umum dijumpai pada pasien yg memperoleh AMT Kerontokan rambut, ketidakteraturan siklus menstruasi dan PCOS umum dijumpai pada kelompok DVA-ER

Dosis AMT yg digunakan dalam studi ini relatif berada dalam dosis yg lebih rendah dibandingkan dengan yg digunakan dalam berbagai studi yg terlaporkan Meskipun diberikan dosis yg relatif lebih rendah, efikasi AMT tetap dapat dibandingkan dengan efikasi DVA pada periode 6 bulan paska pelaksanaan studi

Pemberian DVA-ER bersifat lebih efektif pada periode 3 bulan apabila dibandingkan dengan pemberian AMT Pada periode 6 bulan, efektivitas pemberian AMT relatif sama dan tampaknya lebih aman dan cocok untuk diberikan pada pasien pasien wanita KESIMPULAN

TERIMA KASIH