KIMIA MEDISINAL sarmoko@gmail.com UNIVERSITAS JENDERAL SOEDIRMAN

Anti-hipertensi Anti-anginal (nitrogliserin) Gagal jantung kongesti (digoksin) Anti-aritmia (I, II, III, IV) Diuretik

Kata kunci: Angina : nyeri dada hebat ketika aliran darah koroner tidak cukup membawa oksigen ke jantung -Solusi: meningkatkan pemberian oksigen atau Menurunkan kebutuhan oksigen (mengurangi kerja jantung)  vasodilator (menurunkan tahanan vaskuler) - Vasdolator di atas: melepaskan NO

Mekanisme Vasodilatasi Gq/11 Guanylyl cyclase COX – cyclo-oxygenase PCS – prostacyclin synthase Gs Vasodilation

Obat2 simpatik bekerja sentral (metildopa dan klonidin) obat2 penghambat ganglion (trimetafan) obat2 penghambat saraf adrenergik (reserpin) beta-bloker (atenolol) alfa1-bloker (prazosin) vasodilator (hidralazin, minoksidil, nitropusid) Calcium Channel Blockers/CCB (nifedipin, verapamil, diltiazem) ACE inhibitor (captopril) Angiotensin receptor blocker/ARB (losartan)

1 3 2 4 7 6 9 5 8

Kontraksi otot jantung 4 Kontraksi otot jantung

β-bloker 4 Propanolol = ariloksipropanolamin Asumsi: Gugus yang bertanggungjawab Absorbsi, metabolisme, ekskresi S Amin skunder u/ Aktivitas optimal Subs: isopropil or t-but Posisi para, no meta : selektivitas Propanolol = ariloksipropanolamin *levobunolol, timolol, penbutolol (S only)

5 α1-bloker Memiliki efek signifikan Tidak memegang peran signifikan

Calcium Channel-blocker 7 Calcium Channel-blocker

2nd Gen 1st Gen durasi 1 distribusi 4 Anti-angina Memiliki selektivitas yang lebih besar terhadap otot polos vaskuler dibanding jaringan myokard Waktu paruh lebih lama (amlodipin 34 jam; felodipin 10-18 jam) 1st Gen 4 : ada EWG

8

ACE binding site Ang I ACE inhibitor Ang II Captopril

tiol ES: ruam dan hilang kemampuan perasa

Enalapril

ACE INHIBITOR

Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors Currently, there are 11 ACE inhibitors approved for therapeutic use in the United States. These compounds can be subclassified into three groups based on their chemical composition: sulfhydryl-containing inhibitors (exemplified by captopril) dicarboxylate-containing inhibitors (exemplified by enalapril) phosphonate-containing inhibitors (exemplified by fosinopril).

1

2 Tujuan: mengganti SH dengan gugus yang lain u/ mengikat Zn2+ Merupakan analog substrat tripeptida: (A) C-terminal, ttp mengugunakan prolin u/ aktivitas optimum (B) penultimate AA, masih menggunakan metil = Ala (C) gugus N-karboksimetil, jika R4=fenil etil  enalaprilat 3. Enalaprilat has very poor oral BA  enalapril (ester) Dua gugus karboksilat Amin skunder Formasi zwitter ion

Sifat unik lisinopril 1. Mempunyai asam amino basa Lysin dibanding anggota lainnya yaitu Alanin (nonpolar) 2. Tidak membutuhkan bioaktivasi karena bukan dalam bentuk ester 3. Struktur cincin C-terminal hanya cincin pirolidin dari prolin (sama seperti pada captopril dan enalapril), sedangkan lainnya mengandung bisiklik besar atau sistem cincin spiro. Gugus besar meningkatkan potensi dan mengubah parameter farmakokinetika Absorpsi oral bagus walau ada dikarboksilat (enalapril > lisinopril > enalaprilat) ACE I non-prodrug yaitu: captopril, enalaprilat, lisininopril

3 Spacer antara N prolin ke dikarboksilat, lebih pendek 2 atom Trully mimic the ionized, tetrahedral intermediate of peptide hydrolisis