PEDOMAN FARMAKOTERAPI DALAM NEUROLOGI M. Ardiansyah AN BAGIAN SARAF FAKULTAS KEDOKTERAN UMY

Dasar Pemilihan Obat : Syarat-syarat untuk pemilihan obat yang rasional : Diagnosis yang tepat Pengetahuan dasar patofisiologi penyakit Pengetahuan farmakologi dasar, biokimiawi obat & dan metabolitnya, kinetika senyawa pada orang normal dan sakit - Kemampuan untuk mengaplikasikan ilmu dalam praktek - Tindakan yang beralasan dalam menghubungkan patofisiologi dan farmakologi sehingga didapat hasil pengobatan yang dikehendaki - Rencana untuk melakukan evaluasi dan pengukuran spesifik

(-) Pengetahuan adanya reaksi &interaksi obat Akibat kesenjangan antara pengetahuan farmakologi dan farmakologi klinik : (-) Perhatian efek toksik obat; efek morbiditas &mortalitas (-) Pengetahuan adanya reaksi &interaksi obat (-) Perhatian akan perlunya evaluasi pemakaian obat (-) Tidak adanya pendidikan farmakoterapi lanjutan yang efektif (-) Tidak adanya organisasi atau institusi sebagai sumber informasi obat yang dapat dimanfaatkan dengan baik (-)Adanya ketergantungan pada informasi dari industri farmasi (-) kemampuan dalam kajian kritis efektivitas obat (-) mampu melakukan improvisasi dalam pemilihan pemakaian obat dalam klinik

PENGEMBANGAN OBAT Ada empat tahapan dama uji klinik : Tahap I : Farmakologi klinik dan toksisitas Tahap II: Penelitian klinis untuk efek pengobatan Tahap III: Evaluasi lengkap pengobatan Tahap IV : Survei pasca pemasaran

Interaksi Obat Interaksi obat terjadi pada berbagai peringkat : Interaksi absorbsi Interaksi ikatan protein plasma Inhibisi metabolisme Induksi metabolisme Obat yang mempengaruhi ekskresi renal Interaksi farmakodinamik Interaksi yang mempengaruhi pemberian atau Respon pada obat lain : Interaksi absorbsi Interaksi pada ikatan protein plasma Induksi metabolisme Interaksi obat secara farmakodinamik

Mengurangi mortalitas, kecacatan, & stroke ulang Mencegah komplikasi : Tujuan Terapi * = Mengurangi mortalitas, kecacatan, & stroke ulang Mencegah komplikasi : Komplikasi serebral minggu 1 Komplikasi non serebral minggu 2-4 MISBACH, 2000, NEUROEMERGENSI PADA STROKE, UNPUBLISED REFERENCE

PENDEKATAN TERAPI FASE AKUT * : fokus restorasi aliran darah otak menghentikan kerusakan seluler menyelamatkan daerah penumbra WIBOWO &GOFIR, 2001, FARMAKOTERAPI DALAM NEUROLOGI, JAKARTA

MASALAH DALAM TERAPI Prevensi terapi Efektif? Manejemen Efektif? Sebelum terjadi stroke Setelah terjadi stroke Morbiditas Mortalitas & QOL Stroke Strategi

Other vescular disease Strategies for preventing stroke and reducing stroke-related disability Blood Pressure Smoking Lipids Stroke Mortality Mass strategy in population Acute treatment Primary Prevention First-ever stroke Secondary Prevention High risk strategy in individual Recurrent stroke Rehabilitation Hypertentension TIA Atrial Fibrilation Other vescular disease Stroke related disabilty

PREVENSI PRIMER &SEKUNDER PADA STROKE PEMBERIAN ANTI AGREGASI PLATELET : ASPIRIN : menghambat siklooksigenase dengan cara menurunkan sintesis atau mengurangi lepasnya senyawa yang mendorong adhesi seperti tromboxan A2. Konsentrasi puncak tercapai 2 jam sesudah diminum. Cepat diabsorpsi, konsentrasi di otak rendah. Hidrolise ke asam salisilat terjadi cepat, tetapi tetap aktif. Ikatan protei plasma : 50-80 persen. Waktu paro (half life) plasma : 4 jam. Metabolisme secara konjugasi (dengan glucuronic acid dan glycine Ekskresi lewat urine, tergantung pH. Sekitar 85 persen dari obat yang diberikan dibuang lewat urin pada suasana alkalis.

Reaksi yang merugikan: nyeri epigastrik, muntah, perdarahan, hipoprotrombinemia dan diduga : sindrom Reye. Alasan mereka yang tidak menggunakan dosis rendah aspirin antara lain adalah kemungkinan terjadi ‘resistensi aspirin’ pada dosis rendah. Hal ini kemungkinan platelet juga menghasilkan 12-hydroxy-eicosatetraenoic acid, hasil samping kreasi asam arakhidonat intraplatelet ( lipid – oksigenase). Sintesis senyawa ini tidak dipengaruhi oleh dosis rendah aspirin, walaupun penghambatan pada tromboksan A2 terjadi dengan dosis rendah aspirin. Aspirin mengurangi agregasi platelet Dosis aspirin 300-600 mg (belakangan ada yang memakai 150 mg) mampu secara permanent merusak pembentukan agregasi platelet.

Tiklopidin dan Kopidogrel Dipiridamol Merupakan phosphodiesterase inhibitor, menurunkan agregasi platelet dengan menaikkan kadar c AMP (cyclic adenosine monophosphate) dan c GMP (cyclic guanosine monophosphate) dalam platelet. Obat ini secara tunggal tidak lebih unggul dibandingkan dengan aspirin, karena itu sering dipakai dalam kombinasi dengan aspirin. Reaksi yang merugikan : mual, muntah, diare, nyeri kepala dan dizziness. Tiklopidin dan Kopidogrel Pasien yang tidak tahan aspirin atau gagal dengan terapi aspirin, dapat menggunakan tiklopidin atau clopidogrel. Obat ini bereaksi dengan mencegah aktivasi platelet, agregasi, dan melepaskan granul platelet, mengganggu fungsi membran platelet dengan penghambatan ikatan fibrinogen-platelet yang diperantarai oleh ADP dan antaraksi platelet-platelet.

dan dibandingkan tiklopidin efek sampingnya lebih ringan. Menurut suatu studi, angka fatalitas dan nonfatalitas stroke dalam 3 tahun adalah 10 persen untuk grup tiklopidin dan 13 persen untuk grup aspirin. Risiko relatif berkurang 21 persen dengan penggunaan tiklopidin. Setyaningsih et al. (1998) telah melakukan studi meta-analisis terhadap terapi tiklopidin untuk prevensi sekunder stroke iskemik. Berdasarkan sejumlah 7 studi terapi tiklopidin, disimpulkan bahwa efikasi tiklopidin lebih baik daripada plasebo, aspirin maupun indofen dalam mencegah serangan ulang stroke iskemik. Efek samping tiklopidin adalah diare (12, 5 persen) dan netropenia (2, 4 persen). Bila obat dihentikan akan reversibel. Pantau jumlah sel darah putih tiap 15 hari selama 3 bulan. Komplikasi yang lebih serius, tetapi jarang, adalah purpura trombositopenia trombotik dan anemia aplastika. Klopidogrel (dosis 75 mg/ hari adalah obat yang aman dan dibandingkan tiklopidin efek sampingnya lebih ringan.

Silostazol Silostazol merupakan obat antiplatetlet yang menaikkan kadar c AMP (cyclic adenosine monophosphate) dalam platelet melalui penghambatan c AMP-fosfodiesterase. Gotoh et al (2000) melakukan suatu penelitian prevensi stroke, suatu penelitian kasus kontrol, buta ganda untuk prevensi sekunder infark serebrum dengan total kasus 1095. Terapi dengan silostazol menunjukkan reduksi yang relatif bermakna ( 41, 7 % CI. 9,2 – 62, 5 %) dalam kambuhnya infark serebrum dibandingkan dengan pemberian plasebo ( p. 0,015). Efek samping yang berarti tidak ditemukan. Dosisnya adalah 100 mg, 2 kali sehari.

Perawatan farmakologis untuk terapi stroke isosemik akut dan pencegahan sekunder Pemulihan aliran darah: heparin, nadroparin, aspirin, tiklopidin, ancord, pentoksifilin, streptokinase, klopidogrel, silostazol, streptokinase, r-TPA. Perlindungan jaringan otak (neuroprotektan): Piracetam, Citicoline,Calcium antagonist, NMDA antagonist, Glutamate antagonist, Serotonine, agonist, radikal bebas (free radical scanvenger)

Terapi reperfusi pasa stroke iskemik akut Penggunaan tissue plasminogen activator pada terapi stroke iskemik akut, telah dilakukan pada berbagai penelitian tentang manfaat penggunaan Recombinant Tissue Plasminogen Activator (rtPA). Berdasarkan study tersebut, the Stroke Council from American Heart Association mengajukan rekomendasi sebagai pedoman terapi rtPA seperti berikut : Pemberian intravenus rtPA (0, 9 mg/kg, maksimum 90 mg) dengan 10 persen dosisnya diberikan sebagai bolus, diikuti dengan infus yang berlansung selama 60 menit, dalam 3 jam awitan (onset) stroke. Pemberian yang terlambat (lebih dari 3 jam setelah onset, atau bila waktu awitannya tidak bisa dipercaya), pemberian obat ini tidak dianjurkan, karena tingginya risiko komplikasi trombolitik.

Streptokinase tidak diindikasikan untuk manajemen stroke iskemik. Diagnosis stroke harus ditegakkan oleh ahlinya, disertai dengan pemeriksaan imaging. Apabila pemeriksaan CT scan menunjukkan adanya perubahan awal menghilangnya sulci, efek masa, udem, atau kemungkinan perdarahan, terapi trombolitik harus dihindari.Kriteria eksklusi pasien adalah : sedang menggunakan antikoagulan oral, waktu protrombin > 15 detik, atau INR (international normalized ratio) waktu protrombin < 1, 7, penggunaan heparin dalam 48 jam sebelumnya, jumlah platelet kurang dari 100.000/mm3,

bukan stroke atau cedera kepala berat 3 bulan sebelumnya, mengalami operasi besar dalam 14 hari sebelumnya, tekanan darah sistolik sebelum pengobatan lebih besar dari 185 mm Hg, atau tekanan darah diastolik lebih besar dari 110 mm Hg, Perbaikan cepat gejala neurologik, Defisit neurologik terpisah dan ringan seperti hanya ataksia, hanya kehilangan sensoris, hanya disartri, atau kelemahan minimal, Didahului perdarahan intrakranial, Kadar gula darah kurang dari 50 mg/ dl, atau > 400 mg/ dl, Terjadi bangkitan (seizure) pada awitan stroke, Terjadi perdarahan gastrointestinal atau uriner dalam 21 hari sebelumnya, Sedang menderita infark miokardial. Terapi trombolitik tidak boleh diberikan apabila pasien tidak di unit perawatan intensif atau di pelayanan stroke yang mapan.

TERIMA KASIH