Oleh; Drs. Jumain, Apt., M.Kes HIPNOTIK SEDATIVE Oleh; Drs. Jumain, Apt., M.Kes

Defenisi Hipnotik Sedative Sedatif adalah zat-zat yang dalam dosis terapi yang rendah dapat menekan aktivitas mental, menurunkan respons terhadap rangsangan emosi sehingga menenangkan. Hipnotik adalah Zat-zat dalam dosis terapi diperuntukkan meningkatkan keinginan untuk tidur dan mempermudah atau menyebabkan tidur.

Lanjutan... Obat-obatan hipnotik sedative adalah istilah untuk obat-obatan yamg mampu mendepresi sistem saraf pusat. Sedatif adalah substansi yang memiliki aktifitas moderate yang memberikan efek menenangkan, sementara hipnotik adalah substansi yang dapat membeHipnotik dan sedatif merupakan golongan obat pendepresi susunan saraf pusat (SSP). Efeknya bergantung dosis, mulai dari ringan yaitu menyebabkan tenang atau kantuk, menidurkan, hingga berat yaitu kehilangan kesadaran, keadaan anestesi, koma dan matirikan efek mengantuk dan yang dapat memberikan onset serta mempertahankan tidur.

Fungsi Obat-obatan Hipnotik-Sedative Regenerasi sel-sel tubuh Memungkinkan pelaksanaan aktivitas pada siang hari dengan baik Peningkatan daya tahan tubuh Pelepasan hormon sewaktu tidur

Ciri-ciri Fisiologi dari Hipnotik-Sedative yaitu : Penurunan aktivitas saraf parasimpatis Penyempitan pupil mata (myosis) Perlambatan pernapasan Penurunan aktivitas jantung Stimulasi aktivitas saluran cerna (Penguatan peristaltik dan sekresi  getah  lambung)

MEKANISME KERJA HIPNOTIK Pada tahun 1977ditemukanreseptor  benzodiazepin spesifik di permukaan membran neuron, terutama di kulit otak dan lebih sedikit di otak kecil dan system limbis. Barbiturat dan benzodiazepine pada dosis terapi terutama bekerja dengan jalan pengikatan pada reseptor tersebut.Efeknya ialah potensiasi penghambatan neurotransmisi oleh GABA disinaps semua saraf otak dan blokade dari pelepasan muatan listrik.

Penggolongan Hipnotik Sedative   Secara klinis obat-obatan sedatif – hipnotik digunakan sebagai obat-obatan yang berhubungan dengan sistem saraf pusat seperti tatalaksana nyeri akut dan kronik, tindakan anesthesia, penatalaksanaan kejang serta insomnia. Obat-obatan sedatiif hipnotik diklasifikasikan menjadi 3 kelompok, yakni: Benzodiazepin Barbiturat Golongan obat nonbarbiturat-nonbenzodiazepin

Benzodiazepin Benzodiazepin adalah obat yang memiliki lima efek farmakologi sekaligus, yakni anxiolisis, sedasi, anti konvulsi, relaksasi otot melalui medulla spinalis, dan amnesia retrograde.

Keuntungan Benzodiazepin Keunggulan benzodiazepin dari barbiturat yaitu rendahnya tingkat toleransi obat, potensi penyalahgunaan yang rendah, margin dosis aman yang lebar, rendahnya toleransi obat dan tidak menginduksi enzim mikrosom di hati. Benzodiazepine telah banyak digunakan sebagai pengganti barbiturate sebagai pramedikasi dan menimbulkan sedasi pada pasien dalam monitoring anestesi. Dalam masa perioperative, midazolam telah menggantikan penggunaan diazepam. Selain itu, benzodiazepine memiliki antagonis khusus, yaitu flumazenil.

Mekanisme Kerja Benzodiazepin Efek farmakologi benzodiazepine merupakan akibat aksi gamma-aminobutyric acid (GABA) sebagai neurotransmitter penghambat sehingga kanal klorida terbuka dan terjadi hiperpolarisasi post sinaptik membran sel dan mendorong post sinaptik membrane sel tidak dapat dieksitasi. Hal ini menghasilkan efek anxiolisis, sedasi, amnesia retrograde, potensiasi alcohol, antikonvulsi dan relaksasi otot skeletal.Efek sedative timbul dari aktivasi reseptor GABAA sub unit alpha-1 yang merupakan 60% dari reseptor GABA di otak (korteks serebral, korteks sereblum, thalamus). Sementara efek ansiolitik timbul dari aktifasi GABA sub unit alpha 2 (Hipokampus dan amigdala).

Lanjutan... Perbadaan onset dan durasi kerja diantara benzodiazepine menunjukkan perbedaan potensi (afinitas terhadap reseptor), kelarutan lemak (kemampuan menembus sawar darah otak dan redistribusi jaringan perifer) dan farmakokinetik (penyerapan, distribusi, metabolism dan ekskresi). Hampir semua benzodiazepine larut dalam lemak dan terikat kuat dengan protein plasma. Sehingga keadaan hipoalbumin pada cirrhosis hepatis dan chronic renal disease akan meningkatkan efek obat ini.Benzodiazepine menurunkan degradasi adenosine dengan menghambat transportasi nukleosida. Adenosine penting dalam regulasi fungsi jantung (penurunan kebutuhan oksigen jantung melalui penurunan detak jantung dan meningkatkan oksigenase melalui vasodilatasi arteri koroner) dan semua fungsi fisiologi proteksi jantung.

Efek Samping Benzodiazepin Kelelahan dan mengantuk adalah efek samping yang biasa pada pengunaan lama benzodiazepine. Sedasi akan mengganguaktivitas setidaknya selama 2 minggu. Penggunaan yang lama benzodiazepine tidak akan mengganggu tekanan darah, denyut jantung, ritme jantung dan ventilasi. Namun penggunaannya sebaiknya hati-hati pada pasien dengan penyakit paru kronis.

Adapun contoh obat dari benzodiazepin; MIDAZOLAM Midazolam merupakan benzodiazepine yang larut air dengan struktur cincin yang stabil dalam larutan dan metabolism yang cepat. Obat ini telah menggatikan diazepam selama operasi dan memiliki potensi 2-3 kali lebih kuat. Selain itu afinitas terhadap reseptor GABA 2 kali lebih kuat disbanding diazepam. Efek amnesia pada obat ini lebih kuat dibandingkan efek sedasi sehingga pasien dapat terbangun namun tidak akan ingat kejadian dan pembicaraan yang terjadi selama beberapa jam.Larutan midazolam dibuat asam dengan pH < 4 agar cincin tidak terbuka dan tetap larut dalam air. Ketika masuk ke dalam tubuh, akan terjadi perubahan pH sehingga cincin akan menutup dan obat akan menjadi larut dalam lemak. Larutan midazolam dapat dicampur dengan ringer laktat atau garam asam dari obat lain.

Lanjutan.... DIAZEPAM Diazepam adalah benzodiazepine yang sangat larut dalam lemak dan memiliki durasi kerja yang lebih panjang dibandingkan midazolam. Diazepam dilarutkan dengan pelarut organic (propilen glikol, sodium benzoat) karena tidak larut dalam air. Larutannya pekat dengan pH 6,6-6,9. Injeksi secra IV atau IM akan menyebabkan nyeri.

Lanjutan.... LORAZEPAM Lorazepam memiliki struktur yang sama dengan oxazepam, hanya berbeda pada adanya klorida ekstra pada posisi orto 5-pheynil moiety. Lorazepam lebih kuat dalam sedasi dan amnesia disbanding midazolam dan diazepam sedangkan efek sampingnya sama.

BARBITURAT Efek utama barbiturate ialah depresi SSP. Semua tingkat depresi dapat dicapai, mulai dari sedasi, hypnosis, koma sampai dengan kematian. Efek antisietas barbiturate berhubungan dengan tingkat sedasi yang dihasilkan. Efek hipnotik barbiturate dapat dicapai dalam waktu 20-60 menit dengan dosis hipnotik. Tidurnya menyerupai tidur fisiologis, tidak disertai mimpi yang mengganggu. Efek anastesi umumnya diperlihatkan oleh golongan tiobarbital dan beberapa oksibarbital untuk anastesi umum. Untuk efek antikonvulsi umumnya diberikan oleh barbiturate yang mengandung substitusi 5- fenil misalnya fenobarbital.

Kekurangan Barbiturat - Toleransi dan ketergantungan cepat timbul - Stadium REM dipersingkat sehingga tidur pasien kurang nyaman - Efek paradoksal dapat terjadi dalam dosis rendah pada keadaan nyeri, yakni  justru eksitasi, kegelisahan - Overdose barbital menimbulkan depresi sentral, dengan penghambatan pernapasan berbahaya, koma dan kematian

Farmakokinetik Barbiturat Barbiturat secarra oral diabsorpsi cepat dan sempurna dari lambung dan usus halus ke dalam darah. Secra IV barbiturate digunakan untuk mengatasi status epilepsy dan menginduksi serta mempertahankan anestesi umum. Barbiturate didistribusi secra luas dan dapat melewati plasenta, ikatan dengan protein plasma sesuai dengan kalarutan dalam lemak.      

Lanjutan... Barbiturat yang mudah larut dalam lemak, misalnya thiopental dan metoheksital, setelah pemberian secara IV, akan ditimbun di jaringan lemak dan otot. Hal ini akan menyebabkan kadarnya dalam plasma dan otak turun dengan cepat. Barbiturate yang kurang lipofilik misalnya aprobarbital dan fenobarbital, dimetabolisme hampir sempurna di dalam hati sebelum diekskresi di ginjal. Pada kebanyakan kasus, perubahan pada fungsi ginjal tidak mempengaruhi eliminasi obat. Fenobarbital diekskresikan ke dalam urin dalam bentuk tidak berubah sampai jumlah tertentu (20-30%) pada manusia.

Kontra Indikasi Barbiturat Barbiturate tidak boleh diberikan pada penderita alergi barbiturate, penyakit hati atau ginjal, hipoksia, penyakit Parkinson. Barbiturate juga tidak boleh diberikan pada penderita psikoneurotik tertentu, karena dapat menambah kebingungan di malam hari yang terjadi pada penderita usia lanjut.

Golongan obat nonbarbiturat-nonbenzodiazepin Profol Ketamin Dekstromethorpan

profol Propofol adalah substitusi isopropylphenol yang digunakan secara intravena sebagai 1% larutan pada zat aktif yang terlarut, serta mengandung 10% minyak kedele, 2,25% gliserol dan 1,2% purified egg phosphatide. Obat ini secara struktur kimia berbeda dari sedative-hipnotik yang digunakan secara intravena lainnya.

Mekanisme kerja propol: Propol relative selektif dalam mengatur reseptor GABA dan tampaknya tidak mengatur ligand-gate ion channel lainnya. Propofol dianggap memiliki efek sedative hipnotik melalui interaksinya denghan reseptor GABA. GABA adalah salah satu neurotransmitter penghambat di SSP. Ketika reseptor GABA diaktivasi, penghantar klorida transmembran meningkat dan menimbulkan hiperpolarisasi di membran sel post sinaps dan menghambat fungsi neuron post sinaps

farmakokinetik propol: Propofol didegradasi di hati melalui metabolism oksidatif hepatic oleh cytochrome P-450. Namun, metabolismenya tidak hanya dipengaruhi hepatic tetapi juga ekstrahepatik. Metabolism hepatic lebih cepat dan lebih banyak menimbulkan inaktivasi obat dan terlarut air sementara metabolism asam glukoronat diekskresikan melalui ginjal. Propofol membentuk 4-hydroxypropofol oleh sitokrom P450.

KETAMIN Ketamin adalah derivate phencyclidine yang meyebabkan disosiative anesthesia yang ditandai dengan disosiasi EEG pada talamokortikal dan sistem limbik. Ketamin memiliki keuntungan dimana tidak seperti propofol dan etomidate, ketamine larut dalam air dan dapat menyebabkan analgesic pada dosis subanestetik. Namun ketamin sering hanya menyebabkan delirium.

mekanisme ketamin Ketamin bersifat non-kompetitif phenycyclidine di reseptor N-Methyl D Aspartat (NMDA). Ketamin juga memiliki efek pada reseptor lain termasuk reseptor opioid, reseptor muskarinik, reseptor monoaminergik, kanal kalsium tipe L dan natrium sensitive voltase. Tidak seperti propofol dan etomide, katamin memiliki efek lemah pada reseptor GABA. Mediasi inflamasi juga dihasilkan local melalui penekanan pada ujung saraf yang dapat mengaktifasi netrofil dan mempengaruhi aliran darah

Farmakokinetik ketamin: Farmakokinetik ketamin mirip seperti thiopental yang memiliki aksi kerja singkat, memiliki aksi kerja yang relatif singkat, kelarutan lemak yang tinggi, pK ketamin adalah 7,5 pada pH fisiologik. Konsentrasi puncak ketamin terjadi pada 1 menit post injeksi ketamin secara intravena dan 5 menit setelah injeksi intramuscular.

Dekstromethorpan Dekstromethorphan adalah NMDA antagonis dengan afinitas ringan yang paling sering digunakan sebagai penghambat respon batuk di sentral. Obat ini memiliki efek yang seimbang dengan kodein sebagai antitusif tetapi tidak memiliki efek analgesic. Tidak seperti kodein, obat ini tidak menimbulkan efek sedasi atau gangguan sistem gastrointestinal. DMP memiliki efek euphoria sehingga sering disalahkan.

Selama satu malam terjadi 4-5 siklus tidur & setiap siklus terdiri dari 2 fase,yaitu : 1. Fase Non REM atau deep sleep Disebut juga dgn tidur tenang atau tidur SWS (Slow Wave Sleeps). Berlangsung +/- 1 jam. Terdiri dari 4 fase. Ciri-Ciri: Denyutan jantung, tek. Darah dan pernapasan teratur. Relaksasi tanpa gerakan otot muka dan mata.

2. Fase REM ( Rapid Eye Movement ) atau disebut active sleep Disebut juga dengan tidur paradoksal. Berlangsung 5-15 menit, pada siklus akhir rata-rata 20-30 menit. Ciri-ciri : - Aktivitas mirip dengan keadaan sadar & aktif. - Gerakan mata cepat ke satu arah - Jantung, tekanan darah dan pernafasan turun naik. - Aliran darah ke otak bertmbah & otot-otot mengendor

INSOMNIA Insomnia atau tidak bisa tidur dapat disebabkan oleh faktor-faktor, seperti : : Batuk, rasa nyeri, sesak nafas gangguan emosi, ketegangan, kecemasan atau depresi. Penanganan : Menghilangkan faktor penyebabnya terlebih dahulu Memperbaiki cara hidup yang keliru, misalnya melakukan kegiatan psikis yang melelahkan sebelum tidur, jika tidak bisa diatasi Jangan merokok, minum kopi atau alkohol pada malam hari Mengembangkan kebiasaan tidur yang tetap Jika semua tindakan di atas tidak berhasil maka digunakan obat tidur (hipnotik)

Terima kasih