Prof. Dr. dr. Os. Hartanto Sp.S (K) Evidence-based guideline update : Plasmapheresis in neurologic disorders I. Cortese, MD, V. Chaudhry, MD, Y.T. So, MD, PhD, F. Cantor, MD, D.R. Cornblath, MD, A. Rae-Grant, MD Oleh : Titian Rakhma Pembimbing : Prof. Dr. dr. Os. Hartanto Sp.S (K)

ABSTRAK Sebagai panduan penggunaan plasmapheresis pada terapi gangguan neurologis

METODE Mengevaluasi evidence based yang tersedia berdasarkan tinjauan literatur yang didapat dari artikel yang relevan pada tahun 1995 - september 2009, berkaitan dengan revisi dari klasifikasi sejak publikasi American Academy of Neurology tahun 1996, bukti dikutip dari manuscript yang telah diperiksa dan diklasifikasikan

Mengevaluasi evidence based artikel relevan 1995 - september 2009 revisi dari klasifikasi sejak publikasi American Academy of Neurology 1996

Hasil dan Rekomendasi Efektif dan harus diberikan pada kasus severe(AIDP)/Guillain-Barre syndrome (GBS) dan pada manajemen Chronic Inflammatory Demyelinating Polyneuropathy (CIDP) (Class I studies, Level A) Tidak efektif dan tidak diberikan pada chronic atau secondary progresif Multiple Sclerosis (MS) (Class I studies, Level A)

Mungkin efektif dan seharusnya diberikan pada mild AIDP/GBS, sebagai second line treatment resisten steroid eksaserbasi form dari Multiple Sclerosis (MS), dan pada neuropati yang dikaitkan dengan immunoglobulin A atau immunoglobulin G gammopathy, berdasarkan Class I atau 2 Class II studies (Level B)

Mungkin efektif dan mungkin dipertimbangkan untuk acute fulminant demyelinating CNS disease (Level C) Tidak terdapat cukup bukti yang mendukung atau menyangkal penggunaan plasmapheresis pada myasthenia gravis, Pediatric Autoimmune Neuropsychiatric Disorders Associated with Streptococcus Infection (PANDAS) dan Sydenham chorea (Class III evidence, Level U)

Prosedur : memisahkan darah, menukar plasma (dengan donor plasma atau cairan albumin), dan menukar dengan komponen yang lain, sel darah merah primer kepada pasien Mekanisme plasmapheresis tidak berubah sejak diperkenalkannya continuous flow machines Pedoman ini merangkum bukti kegunaan plasmapheesis dalam terapi gangguan neurologis dan update penilaian oleh AAN yang diterbitkan pada 1996, dan penggunaan update metodologi untuk pengembangan pedoman paktek klinis

The Therapeutics and Technology Assessment (TTA) subkomite dari AAN menunjuk anggota panel untuk menilai berdasarkan keahlian mereka dalam diskusi gangguan neurologis dan familiar dengan proses pedoman atau keduanya Pencarian database dari MEDLINE, Cochrane Library, Web of Science dilakukan dari 1995- september 2009 menggunakan istilah “penyakit neurologis” dan kata kunci serta kata index untuk plasmapheresis, plasma exchange, imunoadsorbsi serta double filtration plasmapheresis

Pencarian awal menghasilkan 2,263 artikel Daftar ini disempurnakan dengan meninjau abstrak dan hanya memasukkan artikel yang didapat dari uji klinis terkontrol pada manusia 51 artikel dianggap relevan berdasarkan pedoman yang ditinjau secara keseluruhan

Hasil 2,263 artikel Disempurnakan (meninjau abstrak+artikel hasil uji klinis terkontrol pada manusia) 51 artikel relevan

Bukti ini dinilai sesuai dengan kriteria AAN untuk klasifikasi artikel terapetik dan rekomendasi dikaitkan dengan kekuatan dari bukti Sebuah ringkasan dari kesimpulan dan kekuatan dari bukti terlihat dalam tabel 1. Sebagai tambahan, berdasarkan revisi definisi dari klasifikasi bukti sejak 1996, bukti dikutip pada penilaian oleh AAN , yang sudah diklasifikasi dan dinilai

ANALISIS BUKTI Acute Inflammatory Demyelinating Polyneuropathy/Guillain-Barre´ syndrome 3 RCT antara1985-1995 → improvement pada pasien dengan severe Acute Inflammatory Demyelinating Polyneuropathy (AIDP)/Guillain- Barre´ syndrome (GBS) yang diterapi plasmapheresis Sejak 1995, RCT lain dilaporkan oleh the French Cooperative Group

556 pasien AIDP/GBS kelompok mild n=91 kelompok moderate n=304 kelompok severe n=161

Hasil keluaran primer untuk kelompok ringan → waktu perbaikan motorik ditetapkan berdasarkan perkembangan 2 hal: fungsional muscular score, perbaikan fungsi nervus kranialis, dan perbaikan sistem respirasi

kelompok sedang dan berat→recover walking with asistance Tiap prosedur mengganti 1.5 volume plasma koloid diganti dengan cairan Plasmapheresis meningkatkan hasil keluaran dari semua kelompok Penelitian ini juga mencatat nilai optimal plasmapheresis untuk tiap kelompok

Mild 2 sesi lebih baik (p=0,0002) 95%, Confidence Interval (CI) 1,4-3,7, P=0,11 Moderate 4 sesi pemberian (p=0,04) 95%, CI 0.95–1.6; p 0.11 Severe 6 sesi pemberian 95% CI 0.6 –1.4, p 0.89

Kesimpulan: pada penelitan kasus 1 plasmapheresis ditetapkan sebagai terapi efektif untuk severe AIDP/GBS mild AIDP/GBS dimana kemampuan berjalan masih baik, plasmapheresis mungkin efektif berdasarkan single Class I

Rekomendasi : Plasmapheresis harus dilakukan pada terapi severe AIDP/GBS untuk memperbaiki kemampuan berjalan atau mengurangi ventilasi mekanis (Level A) Plasmapheresis seharusnya disediakan pada tipe moderate IDP/GBS (Level B)

konteks klinis : IV immunoglobulin (IVIg) sebagai terapi alternatif yang digunakan pada pasien AIDP/GBS Tidak terdapat cukup bukti yang menunjukkan keefektifan pemberian antara satu dengan yang lain

Chronic inflammatory demyelinating neuropathy Sebelum tahun 1995 → one Class I double-blind, randomized,placebo- controlled trial menguji efikasi plasmapheresis pada Chronic Inflammatory Demyelinating Neuropathy (CIDP)

34 pasien CIDP Diacak menerima plasmapheresis atau placebo 29 pasien mengikuti pemeriksaan lengkap Peningkatan pada skor NDS (Neuropathy Disability Scale)(p=0.025) terjadi 10-14 hari setelah pemberian terakhir

Sejak original TTA pada plasmapheresis dipublikasikan→ second Class I randomized, placebo controlled,double- blind, crossover study Pada penelitian ini, 18 pasien dengan CIDP diacak untuk menerima plasmapheresis atau placebo Nilai keluaran primer termasuk NDS, derajat klinis dan pengukuran kekuatan cengkraman (grip strength) serta pengukuran elektrofisiologis

3 pasien dikeluarkan (1 gagal dalam akses vena, 1 terkena stroke, 1 berhenti ditengah jalan karena alasan tak tertulis 20 pasien (80%) mengalami perbaikan dengan plasmapheresis, dengan peningkatan pada keluaran klinis dan elektrofisiologis yang dibandingkan dengan kontrol (NDS,p 0.001; clinical grade, p 0.001; grip strength, p 0.003; proximal compound muscle action potential [CMAP] [mV], p 0.01; distal CMAP [mV], p 0.06; motor conduction velocity [ms1], p 0.006;distal motor latency [ms], p 0.01).

20 pasien mengalami perbaikan dengan plasmapheresis 3 pasien dikeluarkan 20 pasien mengalami perbaikan dengan plasmapheresis

8 dari 15 pasien → Gejala perburukan (66%) 7 pasien→ rebound terjadi pada 7-14 hari setelah pemberian plasmapheresis, dan 1 pasien memburuk 5 minggu sejak terapi terakhir Seluruh pasien mengalami perbaikan dengan plasmapheresis, walaupun 5 pasien memerlukan imunosupresan yang lama dengan prednisone, cyclophosphamide atau keduanya dalam 6 bulan atau lebih

Kesimpulan : 2 penelitian class 1 → plasmapheresis efektif pada CIDP jangka pendek kedua penelitian menunjukkan efek yang menguntungkan tidak berkelanjutan, dengan perburukan terjadi pada 1-5 minggu setelah terapi plasmapheresis terakhir Rekomendasi : plasmapheresis disarankan pada terapi jangka pendek untuk pasien CIDP (level A)

Konteks klinis : Steroids, IVIg, dan imunosupresan juga digunakan pada terapi CIDP

Dysimmune Neuropathies One class 1→ efikasi plasmapheresis pada polineuropati yang dikaitkan dengan immunoglobulin A (IgA) dan immunoglobulin G (IgG) monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS), walaupun penelitian yang sama menemukan tidak ada keuntungan yang signifikan pada immunoglobulin M (IgM) yang dihubungkan dengan MGUS

Sejak 1995, one Class III open label → mengacak 44 pasien polineuropati yng dikaitkan dengan IgM MGUS yang dibandingkan dengan plasmapheresis dengan chlorambucil dengan chlorambucil itu sendiri dan tidak menunjukkan manfaat dari plasmapheresis Kesimpulan : plasmapheresis mungkin efektif pada IgA- dan IgG-MGUS yang dikaitkan dengan polineuropati , (penelitian one class 1) one class 1 dan one class 111→plasmapheresis mungkin efektif pada polineuropati yang dikaitkan dengan IgM MGUS

rekomendasi : plasmapheresis harus dipertimbangkan pada polineuropati yang dihubungkan dengan IgA and IgG MGUS (Level B) Plasmapheresis seharusnya tidak dipertimbangkan pada terapi polineuropati yang dikaitkan dengan IgM MGUS (Level B)

Perbaikan pada sistem pernafasan → penurunan kapasitas residual fungsional,volume residual, peningkatan volume ekspirasi 1 detik, peningkatan inspirasi maksimum, dan tekanan ekspirasi maksimum (p 0.05) pada kohort plasmapheresis Retrospective Class III →19 pasien dengan plasmapheresis yang sebelumnya sudah thymectomy vs 32 pasien dengan thymectomy saja

Myasthenia Gravis Tidak terdapat randomized placebo controlled clinical trials dari plasmapheresis pada myasthenia gravis (MG) 1 nonrandomized Class III treatment trial membandingkan terapi pyridostigmine dengan plasmapheresis pada 9 pasien

Pasien dengan plasmapheresis → kejadian krisis yang minimal pada beberapa bulan (p 0.0724) dan tahun (p 0.049) dan angka remisi yang lebih besar pad 5-7 post operatif Kesimpulan : terdapat data yang tidak adekuat untuk mengevalusai penggunaan plasmapheresis pada terapi krisis miastenik pada MG prethymectomy

Rekomendasi : kurangnya penelitian terkontrol acak → ketidakcukupan bukti yang mendukung atau menyangkal efikasi plasmapheresis pada terapi krisis miastenik (Level U) atau MG prethymectomy (Level U) Konteks klinis : tanpa mengindahkan fakta tentang penggunaan plasmapheresis pada krisis miastenik dan MG prethymectomy berdarsarkan level U, plasmapheresis digunakan pada banyak center

CNS Demyelinating Disease Class I randomized, sham-controlled, double-blind study → efektifitas plasmapheresis sebagai ajuvan terapi tidak memberikan keuntungan pada Multiple Sclerosis (MS) eksaserbasi pada penyakit kronik progresif

additional Class II, randomized, double- blind, sham-controlled trial → 22 pasien keadaan akut, serangan berat dari CNS demyelination yang gagal dalam perbaikan setelah 5 tahun dengan dosis tinggi steroid parenteral

Pasien yang termasuk percobaan → gejala klinis atau laboratoris yang mendukung MS atau jika memiliki penyakit idiopathic inflammatory demyelinating CNS (dikonfirmasi dari biopsi jika diperlukan) dan penuruan kesadaran karena defisit neurologik akut, bahasa dan fungsi batang otak, atau fungsi medulla spinalis dengan pembatasan pada satu atau lebih defisit neurologis (koma, aphasa, disfungsi kognitif akut yang berat, hemiplegi, paraplegi, atau quadriplegia)

1 dengan Marburg variant Kriteria inklusi : luas dan mencakup kelompok heterogen dengan kondisi inflamasi yang bermacam-macam. 12 dengan MS 4 dengan TM 1 dengan ADEM 1 dengan Marburg variant 2 dengan NMO

Hasil keluaran primer → dievaluasi dengan penilaian 2 neurologis (A dan B), berdasarkan perubahan pada standar skala klinis defisit neurologis Pasien yang diterapi → nilai respon sebanyak 42,1% vs 5,9% nilai respon pada kontrol (p 0.032 berdasarkan Neurologist A dan p 0.011 berdasarkan Neurologist B)

Berdasarkan publikasi TTA, penelitian 3 class I dan one class 11 tentang plasmapheresis pada MS kronik progresif tidak memiliki keuntungan Kesimpulan ; Plasmapheresis → ajuvan terapi mungkin efektif pada manajemen eksaserbasi dari bentuk MS yang relaps Single Class 11→ plasmapheresis mungkin efektif pada acute fulminant CNS demyelinating (termasuk MS, ADEM, NMO, dan TM) yang gagal berespon pada terapi dosis tinggi kortikosteroid

kronik progresif atau MS progresif sekunder → tidak efektif berdasarkan bukti Class 1 Rekomendasi : plasmapheresis → ajuvan terapi pada eksaserbasi MS (level B) Dipertimbangkan pada terapi fulminant CNS demyelinating yang tidak berespon pada kortikosteroid dosis tinggi (Level C)

Konteks klinis : tidak terdapat penelitian tentang efikasi plasmapheresis dibandingkan dengan terapi lain yang tersedia pada MS

Pediatric autoimmune neuropsychiatric disorders associated with streptococcal infection Terjadi secara tiba-tiba atau eksaserbasi dari tic atau obsessive compulsive disorder (OCD) pada anak prepubertas, yang dipicu oleh infeksi streptokokus grup A hemolitikus 30 anak diacak, penelitian membandingkan efektifitas plasmapheresis, IVIg, atau placebo pada terapi infeksi yang dipicu eksaserbasi OCD atau tic (PANDAS)

Penelitian dilakukan secara terbuka ada pasien yang mendapat plasmapheresis Hasil penelitian1 bulan → diterapi plasmapheresis menunjukkan perbaikan pada gejala (58%, p 0.006), cemas (47%, p 0.001), fungsi keseluruhan (35%, p 0.0009), dan tik (49%, p 0.005) yang dibandingkan dengan placebo setelah 1 tahun terapi

Kesimpulan : tidak terdapat data adekuat untuk menentukan efikasi plasmapheresis pda terapi COD akut dan tik pada PANDA

Chorea Sydenham Randomized controlled study →18 anak dengan chore sydenham menerima plasmapheresis, IVIg, atau prednison Hasil penelitian diukur berdasarkan derajat keparahan chorea yang diukur dengan 6-item chorea severity scale dan kemampuan untuk melakukan aktivitas sehari-hari

1 bulan follow up → perbaikan 48% pada rata2 skor chorea dengan tidak terdapat keunggulan pada beberapa terapi Kesimpulan : tidak terdapat data adekuat untuk menentukan efikasi plasmapheresis pada chorea sydenham Rekomendasi : tidak terdapat cukup bukti yang mendukung atau menyingkirkan penggunaan plasmapheresis pada terapi chorea sydenham

Rekomendasi Penelitian di Masa Depan Untuk keseluruhan indikasi, protokol pertukaran plasma yang optimal (jumlah dan volume) ditentukan dengan penelitian masa depan Pengaturan plasmapheresis pada mild AIDP/GBS yang terkontrol dan pengaturan plasmapheresis pada pasien GBS/AIDP yang gagal berespon atau relaps setelah respon awal harus ditetapkan

3. Pengaturan plasmapheresis pada manajemen jangka panjang pada CIDP harus diklarifikasikan 4. Penelitian yang adekuat yang mencatat durasi dari keuntungan dibutuhkan untuk mengkonfimasi pengaturan plasmapheresis pada terapi neuropati yang dikaitkan dengan IgA atau IgG gammopathy, dan untuk mengklasifikasi neuropati yang dikaitkan dengan IgM gammopathy

Selanjutnya perbedaan antara demyelinating dan neuropati aksonal sama dengan antara neuropati IgM dengan atau tanpa anti-MAG dibutuhkan penelitian masa depan 5. Penggunaan plasmapheresis pada krisis miastenik dan MG prethymectomy memerlukan penelitian lebih lanjut 6. Pengaturan plasmapheresis pada fulminant demyelinating CNS yang tidak berespon dengan terapi awal dengan kortikosteroid harus dikonfirmasi

Pada penyakit individual demyelinating (NMO, MS, TM) harus dicatat terpisah pada penelitian mendatang untuk mengklarifikasi penggunaan plasmapheresis pada masing-masing penyakit 7. Data awal dibutuhkan pada penggunaan plasmapheresis pada peningkatan clearance natalizumab dan fungsi penyimpanan leukosit

TERIMA KASIH